中药化学第十章生物碱结构研究、实例.ppt

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1、一、化学方法一、化学方法-C-N-C-N键的裂解反应键的裂解反应 q 霍夫曼降解霍夫曼降解q EmdeEmde降解降解q von Braunvon Braun反应反应 第六节第六节 结构研究结构研究1 1霍夫曼降解霍夫曼降解(Hofmann degradation)(Hofmann degradation)（又称彻底甲基化反应（又称彻底甲基化反应 ）MeCHHNMeMeMeCH2OH-胺季铵化CH3IOH-H2ONMe3+烯三甲胺水+Ag2Op直链含氮化合物：直链含氮化合物：一次降解，生成三甲胺和一烯化合物一次降解，生成三甲胺和一烯化合物 RCH2CH2NCH3CH3CH3IRCH2CH2N(

2、CH3)3IAg2ORCH2CH2N(CH3)3OHRCHCH2NAg(OH)2(CH3)3+_+_+H2ONHNMeMeHofmannHofmann+三甲胺 +水q 氮原子二价结合在环上氮原子二价结合在环上需二次需二次HofmannHofmann降解反应，生成三甲胺和降解反应，生成三甲胺和二烯衍生物。二烯衍生物。NNMeMeNMeHofmannHofmannHofmannq 氮原子三价均结合在环上氮原子三价均结合在环上需经三次需经三次HofmannHofmann降解反应，生成三甲胺和降解反应，生成三甲胺和三烯衍生物。三烯衍生物。HofmannHofmann反应条件：反应条件：N N原子的原子

3、的位具有氢；位具有氢；-H-H易被消除。易被消除。（-碳上烷基取代多不易消除；碳上烷基取代多不易消除；-碳上有芳环或其他吸电子基团易消除；碳上有芳环或其他吸电子基团易消除；-H-H与季氮反式比顺式易消除。）与季氮反式比顺式易消除。）NNMeMeNMeHofmannHofmannHofmann2 2EmdeEmde降解反应降解反应(Emde degradation)(Emde degradation)生物碱分子中生物碱分子中位无氢存在时，使位无氢存在时，使C-NC-N键还键还原断裂。原断裂。NMeMeNMeNMeMeOH-HofmannHofmann+MeOHEmdeNa-Hg/EtOH或 H2

4、ONMe3+H2O3 3von Braun von Braun 反应反应叔胺与溴化氰作用，生成溴代烷和二取叔胺与溴化氰作用，生成溴代烷和二取代氨基氰化物，氰化物水解成羧酸，脱代氨基氰化物，氰化物水解成羧酸，脱羧成仲胺。羧成仲胺。UVUV：反映分子中所含共轭系统情况；反映分子中所含共轭系统情况；IRIR：利用特征吸收峰，鉴定结构中主要官能团；利用特征吸收峰，鉴定结构中主要官能团；NMRNMR：各种技术图谱测定各种技术图谱测定C C、H H结构信息；结构信息；MSMS：依据文献，结合主要生物碱类型的质谱特征依据文献，结合主要生物碱类型的质谱特征进行解析。进行解析。一、麻黄一、麻黄麻黄科植物草麻黄、

5、麻黄科植物草麻黄、木贼麻黄和中麻黄的木贼麻黄和中麻黄的干燥茎和枝。干燥茎和枝。主产于山西、河北、主产于山西、河北、内蒙、陕西、甘肃、内蒙、陕西、甘肃、新疆等地。新疆等地。功效：功效：发汗、平喘、发汗、平喘、利水。利水。主治风寒感冒、发主治风寒感冒、发热无汗、咳喘、水热无汗、咳喘、水肿等症。肿等症。已开发的麻黄系列已开发的麻黄系列药品药品200多种。多种。1 1、化学成分、化学成分 含多种生物碱，以含多种生物碱，以麻黄碱和伪麻黄碱麻黄碱和伪麻黄碱为为主，还有少量（去）甲基麻黄碱，（去）主，还有少量（去）甲基麻黄碱，（去）甲基伪麻黄碱。甲基伪麻黄碱。CH CH CH3OH NHCH312l-l-麻

6、黄碱（麻黄碱（1R,2S1R,2S）d-d-伪麻黄碱（伪麻黄碱（1S,2S1S,2S）关于进一步加强含麻黄碱类复方制剂管理的通知关于进一步加强含麻黄碱类复方制剂管理的通知强调具有强调具有蛋白同化制剂、肽类激素定点批发资质的药品经营企业，才能从事含麻黄碱蛋白同化制剂、肽类激素定点批发资质的药品经营企业，才能从事含麻黄碱类复方制剂的批发业务。其他药品批发企业，不得再购进含麻黄碱类复方制类复方制剂的批发业务。其他药品批发企业，不得再购进含麻黄碱类复方制剂，已购进的，在有效期内售完为止。药品零售企业零售含麻黄碱类复方制剂，已购进的，在有效期内售完为止。药品零售企业零售含麻黄碱类复方制剂，除执行药品分类

7、管理有关规定外，剂，除执行药品分类管理有关规定外，一次不得超过一次不得超过5个最小包装。个最小包装。1999年年6月月26日发布了日发布了麻黄素管理办法（试行）麻黄素管理办法（试行）（作废）（作废）2012.9.4 国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局 公安部公安部 卫生部卫生部 关于加强含关于加强含麻黄碱类复方制剂管理有关事宜的通知麻黄碱类复方制剂管理有关事宜的通知将单位剂量麻黄碱类药物将单位剂量麻黄碱类药物含量大于含量大于30mg（不含（不含30mg）的含麻黄碱）的含麻黄碱类复方制剂，列入必须凭处方销售的类复方制剂，列入必须凭处方销售的处方药管理处方药管理。药品零售企业销售。药品零

8、售企业销售含麻黄碱类复方制剂，应当查验购买者的身份证，并对其姓名和身份证号含麻黄碱类复方制剂，应当查验购买者的身份证，并对其姓名和身份证号码予以登记。除处方药按处方剂量销售外，码予以登记。除处方药按处方剂量销售外，一次销售不得超过一次销售不得超过2个个最小包装最小包装。2013年年10月月17日发布日发布国家药物滥用监测年度报告（国家药物滥用监测年度报告（2012年）年）海洛因和冰毒是主要滥用药物海洛因和冰毒是主要滥用药物 2 2、理化性质、理化性质性状：性状：麻黄碱和伪麻黄碱为无色结晶，麻黄碱和伪麻黄碱为无色结晶，皆有挥发性皆有挥发性。碱性：碱性：麻黄碱麻黄碱(Pka9.58)(Pka9.5

9、8)伪麻黄碱伪麻黄碱 草酸麻黄碱草酸麻黄碱 草酸伪麻黄碱草酸伪麻黄碱3 3、麻黄生物碱的鉴别反应、麻黄生物碱的鉴别反应不能与大多数生物碱沉淀试剂发生反应。不能与大多数生物碱沉淀试剂发生反应。CHOHCHCH3NHCH3+CS2CHOHCHCH3NCH3CSSHCuSO4NaOHCHOHCHCH3NCH3CSS CuSCSNCHCHOH棕色沉淀棕色沉淀（1 1）二硫化碳硫酸铜反应）二硫化碳硫酸铜反应（2 2）铜络盐反应）铜络盐反应麻黄生物碱水溶液麻黄生物碱水溶液硫酸铜硫酸铜/氢氧化钠氢氧化钠水溶液（蓝紫色）水溶液（蓝紫色）乙醚分层乙醚分层水层（蓝色）水层（蓝色）乙醚层（紫红色）乙醚层（紫红色）4

10、 4、麻黄碱和伪麻黄碱的提取分离、麻黄碱和伪麻黄碱的提取分离q 溶剂法溶剂法(溶于水和有机溶剂）溶于水和有机溶剂）利用草酸盐在水中溶解度差异进行分离。利用草酸盐在水中溶解度差异进行分离。q 水蒸气蒸馏法水蒸气蒸馏法（挥发性）（挥发性）q 离子交换树脂法离子交换树脂法（碱性差异）（碱性差异）麻黄碱草酸盐麻黄碱草酸盐 伪麻黄碱草酸盐伪麻黄碱草酸盐罂粟科植物延胡索的块罂粟科植物延胡索的块茎，又称元胡。茎，又称元胡。主产浙江东阳、磐安。主产浙江东阳、磐安。功效：功效：活血散瘀、利气活血散瘀、利气止痛作用。止痛作用。临床用于胸胁、腕腹疼临床用于胸胁、腕腹疼痛、闭经痛经、跌打肿痛、闭经痛经、跌打肿痛等。痛

11、等。1 1、化学成分、化学成分主含小檗碱型（季铵碱）和原小檗碱型主含小檗碱型（季铵碱）和原小檗碱型（叔胺碱）（叔胺碱）异喹啉类生物碱异喹啉类生物碱。叔胺碱叔胺碱 季铵碱季铵碱 NR1OOR4OR3R2OR5NR1OR2OOR4OR3+R5含量十万分之三含量十万分之三普罗托品生物碱普罗托品生物碱华千金藤黄藤黄藤1.5%1.5%l l四氢巴马丁四氢巴马丁（左旋延胡索乙素（左旋延胡索乙素 颅通定）颅通定）3%3%巴马丁巴马丁 2 2、延胡索乙素的理化性质、延胡索乙素的理化性质性状：延胡索乙素为淡黄色结晶。性状：延胡索乙素为淡黄色结晶。溶解性：难溶于水，易溶于氯仿、乙醚等溶解性：难溶于水，易溶于氯仿、

12、乙醚等 其其盐酸盐难溶于水盐酸盐难溶于水碱性：叔胺碱为中强碱，季铵碱为强碱。碱性：叔胺碱为中强碱，季铵碱为强碱。毛茛科植物黄连毛茛科植物黄连的根茎。的根茎。功效：功效：清热燥湿、清热燥湿、清心除烦、泻火清心除烦、泻火解毒等。解毒等。临床用于抗菌消临床用于抗菌消炎，抗病毒等作炎，抗病毒等作用。用。1 1、化学成分、化学成分有效成分为小檗碱型有效成分为小檗碱型（季铵碱）（季铵碱）生物碱，生物碱，有小檗碱（有小檗碱（1010）、巴马丁、黄连碱、甲）、巴马丁、黄连碱、甲基黄连碱和药根碱等。基黄连碱和药根碱等。2 2、小檗碱的理化性质、小檗碱的理化性质性状：性状：小檗碱和盐酸小檗碱为黄色针状结晶。小檗碱

13、和盐酸小檗碱为黄色针状结晶。碱性：碱性：季铵碱，呈强碱性，季铵碱，呈强碱性，Pka 11.5Pka 11.5。溶解性：溶解性：游离碱游离碱易溶于热水或热乙醇易溶于热水或热乙醇，难溶，难溶于氯仿、丙酮等。于氯仿、丙酮等。盐酸盐在水中溶解度较小盐酸盐在水中溶解度较小，较易溶于沸水。硫酸盐和磷酸盐较盐酸盐水溶较易溶于沸水。硫酸盐和磷酸盐较盐酸盐水溶性大。性大。3 3、小檗碱的鉴别反应、小檗碱的鉴别反应小檗红碱反应：加热至小檗红碱反应：加热至220220度度 红棕色红棕色NOOOMeOMeNOOOMeOCl+_220 小檗红碱，红棕色小檗红碱，红棕色丙酮加成反应丙酮加成反应:NOOOMeOMeOOOM

14、eOMeNCH2ClCCH3OMe2CONaOH+_丙酮小檗碱丙酮小檗碱黄色晶体黄色晶体漂白粉显色反应：黄色漂白粉显色反应：黄色 樱红色樱红色变色酸反应：亚甲二氧基反应变色酸反应：亚甲二氧基反应 红色红色茄科植物毛曼陀罗茄科植物毛曼陀罗和白曼陀罗的花。和白曼陀罗的花。主产主产江苏江苏，广东广东、浙江浙江等地。等地。功效：功效：解痉止痛，解痉止痛，止咳平喘。中药麻止咳平喘。中药麻醉剂。醉剂。1、化学成分莨菪烷衍生物、化学成分莨菪烷衍生物 R=H 莨菪碱莨菪碱 （阿托品）（阿托品）R=OH 山莨菪碱山莨菪碱R=OH 樟柳碱樟柳碱RH 东莨菪碱东莨菪碱OCONCH3CHCH2OHOCONCH3OCH

15、CH2OHOCOONCH3CH2OHCOHNOCOCHCH2OHHR1234567R=H 莨菪碱莨菪碱 樟柳碱樟柳碱R=OH 山莨菪碱山莨菪碱 东莨菪碱东莨菪碱 N-N-去甲莨菪碱去甲莨菪碱 2 2、莨菪烷类生物碱的理化性质、莨菪烷类生物碱的理化性质（1 1）性状）性状莨菪碱（阿托品）：针状结晶，莨菪碱（阿托品）：针状结晶，有升华性有升华性东莨菪碱，：东莨菪碱，：粘稠液体粘稠液体；晶体（一水化物）；晶体（一水化物）（2 2）旋光性）旋光性除阿托品外，其他均具有旋光性。除阿托品外，其他均具有旋光性。CHCH2OHCOC6H5CCC6H5CCOORORORHC6H5CH2OHCH2OHOHOHOH

16、HH_+(-)(-)莨菪碱莨菪碱 烯醇型烯醇型 （+）莨菪碱）莨菪碱（3）碱性）碱性 R=H 莨菪碱莨菪碱 （阿托品）（阿托品）R=OH 山莨菪碱山莨菪碱R=OH 樟柳碱樟柳碱RH 东莨菪碱东莨菪碱OCONCH3CHCH2OHOCONCH3OCHCH2OHOCOONCH3CH2OHCOHNOCOCHCH2OHHR1234567R=H 莨菪碱莨菪碱 pka9.65 樟柳碱樟柳碱pka7.5R=OH 山莨菪碱山莨菪碱 东莨菪碱东莨菪碱pka7.5 N-pka7.5 N-去甲莨菪碱去甲莨菪碱 （4 4）溶解性）溶解性莨菪碱（阿托品）：莨菪碱（阿托品）：溶于极性较大的亲脂性溶剂，难溶于水。溶于极性较大

17、的亲脂性溶剂，难溶于水。东莨菪碱，樟柳碱：东莨菪碱，樟柳碱：溶于极性较大的亲脂性溶剂，可溶于水。溶于极性较大的亲脂性溶剂，可溶于水。（5 5）水解性）水解性CHCH2OHCOOHOCONCH3CHCH2OHNCH3OHOHH2O_（1 1）氯化汞沉淀反应）氯化汞沉淀反应3 3、莨菪烷类的鉴别反应、莨菪烷类的鉴别反应（2 2）VitaliVitali反应反应（3 3）过碘酸氧化乙酰丙酮缩合反应（）过碘酸氧化乙酰丙酮缩合反应（DDLDDL）豆科植物苦参的干燥根。豆科植物苦参的干燥根。功效：功效：清热除湿，利尿，清热除湿，利尿，祛风，杀虫。外用治湿疹，祛风，杀虫。外用治湿疹，皮肤瘙痒，疥癣。皮肤瘙痒

18、，疥癣。还可用于癌症，病毒性肝还可用于癌症，病毒性肝炎及心血管疾病的治疗。炎及心血管疾病的治疗。1、化学成分、化学成分-喹诺里西定类喹诺里西定类苦参碱苦参碱 氧化苦参碱氧化苦参碱羟基苦参碱羟基苦参碱 去氢苦参碱去氢苦参碱N甲基金雀花碱甲基金雀花碱 2、理化性质、理化性质性状：除性状：除-苦参碱为液体外，其他都为结晶。苦参碱为液体外，其他都为结晶。碱性：叔胺碱性：叔胺N（碱性），酰胺（碱性），酰胺N（无碱性）。（无碱性）。苦参碱苦参碱 氧化苦参碱氧化苦参碱溶解性：溶解性：苦参碱溶于水和脂溶性溶剂；苦参碱溶于水和脂溶性溶剂；氧化苦参碱水溶性强，脂溶性较小。氧化苦参碱水溶性强，脂溶性较小。苦参总生物

19、碱加CHCl3溶解总碱CHCl3液加入大量乙醚（10倍量）（氧化苦参碱在乙醚液中溶解度小）(氧化苦参碱沉淀析出)（大多数Alk能溶于CHCl3中）沉淀滤液(其他生物碱)毛茛科乌头属植物乌头的毛茛科乌头属植物乌头的干燥母根，附子为其子根干燥母根，附子为其子根加工品。有毒（加工品。有毒（4 mg4 mg）功效：功效：祛风除湿，温经止祛风除湿，温经止痛。具有镇痛、消炎、麻痛。具有镇痛、消炎、麻醉、降压及对心脏的刺激醉、降压及对心脏的刺激作用。作用。化学成分二萜生物碱化学成分二萜生物碱 R R乌头碱乌头碱 C2H5 OH次乌头碱次乌头碱 CH3 H美沙乌头碱美沙乌头碱 CH3 OH C18、C19、C

20、20二萜类二萜类水解性水解性乌头碱乌头碱 乌头次碱乌头次碱 乙酸乙酸乌头次碱乌头次碱 乌头原碱苯甲酸乌头原碱苯甲酸H2OH2OOHOHOHMeOOMeOMeOMeOHOCONCH3CH2OHOHOHMeOOMeOMeOMeOHOHNCH3CH2OHOOHOMeOOMeOMeOMeNRROCCH3CO乌头次碱乌头次碱 乌头原碱乌头原碱乌头碱乌头碱R=C2H5R=OH红豆杉科红豆杉属红豆杉科红豆杉属植物。植物。功效：功效：抗肿瘤活性，抗肿瘤活性，主要用于卵巢癌、主要用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等。乳腺癌、肺癌等。化学成分二萜类生物碱化学成分二萜类生物碱不显碱性，碱性条件下很快分解，对酸稳定稳定性：稳定

21、性：pH 48 稳定稳定pH8 易分解易分解紫杉醇研发过程紫杉醇研发过程u 1958年，美国年，美国NCI开始植物药大规模筛选计划开始植物药大规模筛选计划u 1963年，发现太平洋紫杉粗提物有细胞毒性年，发现太平洋紫杉粗提物有细胞毒性u 1967年，从干树皮中分离得到白色晶体（年，从干树皮中分离得到白色晶体（0.014%）u 1971年，公布了紫杉醇的结构，年，公布了紫杉醇的结构，C47H51NO4，M=839u 1979年年,发表作用机制，通过稳定微管阻止有丝分裂发表作用机制，通过稳定微管阻止有丝分裂u 1984年，一期临床试验年，一期临床试验u 1987年，二期临床试验年，二期临床试验u 1991年，三期临床试验年，三期临床试验u 1992年，年，FDA批准紫杉醇用于治疗顽固性卵巢癌批准紫杉醇用于治疗顽固性卵巢癌u 1994年，批准其用于治疗乳腺癌年，批准其用于治疗乳腺癌u 后来又用于治疗非小细胞肺癌和卡波斯肉瘤。后来又用于治疗非小细胞肺癌和卡波斯肉瘤。u 1992年至今，紫杉醇累积销售超过年至今，紫杉醇累积销售超过200亿美元，亿美元，2011年达年达45亿。亿。巴卡亭巴卡亭III