药理学20解热镇痛抗炎药.ppt

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1、1第二十章第二十章 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 (antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs)（p.167）第一节第一节 概述概述 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药：是一类具有解热、镇是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。药物。本章所属的这些解热镇痛抗炎药虽然化本章所属的这些解热镇痛抗炎药虽然化学结构不同，但有共同的作用基础学结构不同，但有共同的作用基础抑抑制制PG合成，为了与肾上腺糖皮质激素类合成，为了与肾上腺糖皮质激素类抗炎药区别，将这类药物统称为非甾体抗抗炎药区别，将这类药物统

2、称为非甾体抗炎药炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)NSAIDs药物的发展药物的发展1829年，年，Lerous从柳树皮中提取一种糖苷类解热物质；从柳树皮中提取一种糖苷类解热物质；1875年，水杨酸第一次用于治疗风湿病；年，水杨酸第一次用于治疗风湿病；1893年，合成乙酰水杨酸年，合成乙酰水杨酸1899年，年，Bayer 药厂合成药厂合成aspirin，开创了，开创了NSAIDs发展的先河发展的先河20世纪世纪50年代合成了吡唑酮类年代合成了吡唑酮类20世纪世纪60年代合成了吲哚乙酸类年代合成了吲哚乙酸类20世纪世纪70年代后又相继合

3、成了丙酸类、苯乙酸类等年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等主要药理作用主要药理作用n解热作用解热作用n镇痛作用镇痛作用n抗炎作用抗炎作用【发热发热】当外热原当外热原(微生物、内毒素等微生物、内毒素等)进入进入机体后机体后刺激中性粒细胞产生和释放内热原刺激中性粒细胞产生和释放内热原（白介素（白介素1）作用于下丘脑前部作用于下丘脑前部 PG合成与释合成与释放放 刺激体温调节中枢刺激体温调节中枢调定点上移调定点上移体体温温。【机理机理】抑制中枢环加氧酶抑制中枢环加氧酶(COX),使使PG合成合成减少从而发挥解热作用。其解热作用的强弱减少从而发挥解热作用。其解热作用的强弱与抑制与抑制COX活性呈正相关

4、。活性呈正相关。一、解热作用一、解热作用解热镇痛药的解热机制解热镇痛药的解热机制 二、镇痛作用二、镇痛作用【特点】【特点】1.1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显著，但对内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。著，但对内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。2.2.镇痛的同时不产生欣快感，无耐受镇痛的同时不产生欣快感，无耐受性和成瘾性。性和成瘾性。3.3.作用机理：抑制炎症部位作用机理：抑制炎症部位PGPG合成，合成，作用部位在外周。作用部位在外周。痛觉增敏痛觉增敏致痛致痛组织损伤、炎症或过敏组织损伤、炎症或过敏化学物质的生成和释放化学物质的生成和释放组织胺、缓激肽组织胺、缓激肽PG解热镇解热

5、镇痛药痛药感觉神经末梢感觉神经末梢致痛致痛PGE1、PGE2、PGF2痛觉的产生 除苯胺类外，都可以控制风湿，类风湿病的除苯胺类外，都可以控制风湿，类风湿病的症状，不能根治，也不能控制并发症。症状，不能根治，也不能控制并发症。【机理机理】抑制环加氧酶（抑制环加氧酶（COX）PG合成减合成减少，产生抗炎、抗风湿作用。少，产生抗炎、抗风湿作用。PG是参与炎症反应的体内活性物质，对致是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。炎致痛物质有增敏作用。三、抗炎、抗风湿作用三、抗炎、抗风湿作用膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸中间体中间体皮质皮质激素激素LT生理刺激生理刺激炎性刺激炎性刺激NSA

6、IDsPLA2COX-1 COX-2脂氧酶脂氧酶PGE2PGI2TXA2炎症介质炎症介质膜磷脂代谢 COX-1 与与COX-2特性的比较特性的比较 COX-1 COX-2生成：生成：固有的固有的 需经诱导需经诱导功能：功能：（生理学）（生理学）保护胃肠保护胃肠 妊娠时妊娠时PG合成增加合成增加 调节调节PL聚集聚集(TXA2)调节外周血管阻力调节外周血管阻力(PGI2)调节肾血流量分布调节肾血流量分布(PGI,PGE)（病理学）生成蛋白酶、（病理学）生成蛋白酶、PG及及 其他致炎介质，引其他致炎介质，引 起炎症起炎症第二节第二节 非选择性环氧酶抑制剂非选择性环氧酶抑制剂 一一.水杨酸类水杨酸类

7、 乙酰水杨酸乙酰水杨酸 (阿司匹林，阿司匹林，aspirin)体内过程体内过程 口服主要在小肠吸收；口服主要在小肠吸收；分布于全身组织、关节腔及脑脊液；分布于全身组织、关节腔及脑脊液；以原形从尿液中排出以原形从尿液中排出,发生中毒时发生中毒时,可可碱化尿液，加速肾排出。碱化尿液，加速肾排出。【药理作用与临床应用药理作用与临床应用】1、解热、镇痛、解热、镇痛适用于感冒发热、肌肉痛、关节痛、痛经、神经痛适用于感冒发热、肌肉痛、关节痛、痛经、神经痛和癌症病人的轻、中度疼痛等。和癌症病人的轻、中度疼痛等。2.抗炎抗风湿抗炎抗风湿作用较强，作用较强，解热镇痛剂量解热镇痛剂量12倍，最好用至最大耐倍，最好

8、用至最大耐受量（受量（po,34g/d）。）。急性风湿热服用后急性风湿热服用后2448h内退热，缓解关节红肿及内退热，缓解关节红肿及剧痛，血沉减慢。急性风湿热鉴别诊断。剧痛，血沉减慢。急性风湿热鉴别诊断。类风湿关节炎类风湿关节炎:关节炎症消退，疼痛减轻。关节炎症消退，疼痛减轻。药量近轻度中毒，应监测病人的血药浓度药量近轻度中毒，应监测病人的血药浓度3、抗血小板聚集及血栓形成、抗血小板聚集及血栓形成:1）TXA2和和PGI2是生理性对抗物，是生理性对抗物，TXA2/PGI2平衡失调，可平衡失调，可导致血栓的形成。导致血栓的形成。2）前列环素前列环素（PGI2），强大的全身血管扩张剂，也是最强的）

9、，强大的全身血管扩张剂，也是最强的血小板聚集抑制剂，血管壁可生成血小板聚集抑制剂，血管壁可生成PGI2。3）阿司匹林小剂量（人：）阿司匹林小剂量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的环氧天）抑制血小板中的环氧酶，使酶，使TXA2的合成减少，但对的合成减少，但对PGI2的生成无影响。大剂量的生成无影响。大剂量阿司匹林阿司匹林(100-200mg/kg)则抑制血管壁上的环氧酶，则抑制血管壁上的环氧酶，使使PGI2的生成减少，这样反而又可促进血栓的形成。的生成减少，这样反而又可促进血栓的形成。阿司匹阿司匹林用于抗血栓时，用量不宜过大林用于抗血栓时，用量不宜过大。小剂量阿司匹林（小剂量阿司匹林（40

10、4050mg/50mg/日）：预防血栓形成，治疗缺血日）：预防血栓形成，治疗缺血性心脏病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率；性心脏病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率；预防栓塞：心绞痛、血管形成术、有脑血栓倾向的一过性脑预防栓塞：心绞痛、血管形成术、有脑血栓倾向的一过性脑缺血等。缺血等。2023年1月30日中枢神经系统药理学（二）4.4.其他其他1 1）长期并规律性服用降低结肠癌（可）长期并规律性服用降低结肠癌（可能也包括直肠癌）风险。能也包括直肠癌）风险。2)2)阻遏阿尔茨海默病的发生。阻遏阿尔茨海默病的发生。3)3)放射诱发的腹泻、驱除胆道蛔虫。放射诱发的腹泻、驱除胆道蛔虫。【不良反应不良

11、反应】1 1、胃肠道反应：最常见，溃疡病禁用胃肠道反应：最常见，溃疡病禁用2、凝血障碍：严重肝损害、低凝血酶原血症凝血障碍：严重肝损害、低凝血酶原血症及及VitK 缺乏者禁用。缺乏者禁用。3、水杨酸反应：剂量水杨酸反应：剂量5g/d，出现头痛、眩晕、，出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视听力恶心、呕吐、耳鸣、视听力，甚至过度呼吸、，甚至过度呼吸、酸碱平衡失调、精神错乱等中毒表现。酸碱平衡失调、精神错乱等中毒表现。急救：碳酸氢钠静脉滴注。急救：碳酸氢钠静脉滴注。4 4、过敏反应：过敏反应：“阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘”。某些哮喘患者服乙酰水杨酸或其他解热镇痛药后可诱发哮某些哮喘患者服乙酰水杨酸或其

12、他解热镇痛药后可诱发哮喘，称为喘，称为“阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘”。因。因PGPG合成受阻，而由花生四烯酸合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多，内源性支气管收生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多，内源性支气管收缩物质居于优势，导致支气管痉挛，诱发哮喘。缩物质居于优势，导致支气管痉挛，诱发哮喘。肾上腺素无肾上腺素无效。哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹禁用。效。哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹禁用。5 5、瑞夷、瑞夷(Reye)(Reye)综合征综合征:儿童感染病毒性疾病时使用阿斯匹林退儿童感染病毒性疾病时使用阿斯匹林退热热,偶可引起急性肝脂肪变性偶可引起急性肝脂肪变性-脑病综合征脑病

13、综合征,以肝衰竭合并脑病以肝衰竭合并脑病为突出表现，预后不良。为突出表现，预后不良。6 6、对肾脏的影响：引起消肿、多尿等肾小管功能受损的症状。、对肾脏的影响：引起消肿、多尿等肾小管功能受损的症状。药物相互作用药物相互作用 1、血浆蛋白结合的置换血浆蛋白结合的置换-香豆素类抗凝药、香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠、磺酰脲类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠、糖皮质激素糖皮质激素2、甲氨蝶呤、呋塞米等碱性药物合用时、甲氨蝶呤、呋塞米等碱性药物合用时,由由于竞争肾小管主动分泌的载体于竞争肾小管主动分泌的载体,增加各自增加各自的游离血药浓度的游离血药浓度.二二.苯胺类苯胺类对乙酰氨基酚（对

14、乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛，扑热息痛，paracetamol)非那西丁（非那西丁（phenacetin）药理特点药理特点1 1、解热镇痛作用强，与阿司匹林相似。、解热镇痛作用强，与阿司匹林相似。抑制中枢抑制中枢PGPG合成酶。合成酶。2 2、不具有抗炎、抗风湿作用，对血小板、不具有抗炎、抗风湿作用，对血小板和凝血时间无明显影响。和凝血时间无明显影响。临床应用临床应用n感冒发热、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛感冒发热、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛等。等。n代替阿司匹林：阿司匹林过敏、消化性溃疡代替阿司匹林：阿司匹林过敏、消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘的患者；病、阿司匹林诱发哮

15、喘的患者；n首选对乙酰氨基酚：儿童病毒发热、头首选对乙酰氨基酚：儿童病毒发热、头痛，不诱发溃疡和瑞夷综合征。痛，不诱发溃疡和瑞夷综合征。n本药不能单独用于抗炎或抗风湿治疗。本药不能单独用于抗炎或抗风湿治疗。2023年1月30日中枢神经系统药理学（二）不良反应不良反应n治疗量、短疗程，不良反应很少。治疗量、短疗程，不良反应很少。n长期大剂量，造成肾毒性，如慢性长期大剂量，造成肾毒性，如慢性肾炎和肾乳头坏死。肾炎和肾乳头坏死。n过量中毒造成肝坏死过量中毒造成肝坏死2023年1月30日中枢神经系统药理学（二）三三.吲哚类吲哚类 吲哚美辛吲哚美辛 (indomethacin 消炎痛消炎痛)特点特点n为

16、最强的为最强的PG合成酶抑制药之一。也能抑制磷合成酶抑制药之一。也能抑制磷酯酶酯酶A2和磷酯酶和磷酯酶C。n解热镇痛抗炎作用均强。解热镇痛抗炎作用均强。n 仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著者。n 急性风湿性及类风湿性关节炎。急性风湿性及类风湿性关节炎。n 关节强直性脊椎炎。关节强直性脊椎炎。n 癌性发热。癌性发热。2023年1月30日中枢神经系统药理学（二）【不良反应不良反应】发生率发生率3050。1、胃肠反应、胃肠反应 2、CNS反应反应 2550，头疼、眩晕、，头疼、眩晕、精神失常。精神失常。3、造血系统、造血系统 粒细胞粒细胞、血小板、血小板、再障

17、。、再障。4、过敏反应、过敏反应 皮疹、哮喘。皮疹、哮喘。【禁忌症禁忌症】孕妇、儿童、机械操作人员、精孕妇、儿童、机械操作人员、精神失常、溃疡病、癫痫、帕金森病、肾病、神失常、溃疡病、癫痫、帕金森病、肾病、“阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘”者禁用。者禁用。四四.芳基酸类芳基酸类 甲芬那酸、氯芬那酸：甲芬那酸、氯芬那酸：与同类药相比无优点，主要治疗风与同类药相比无优点，主要治疗风湿、类风湿关节炎。湿、类风湿关节炎。布洛芬布洛芬(ibuprofen)(ibuprofen)：主要治疗风湿、类风湿关节炎主要治疗风湿、类风湿关节炎,胃肠胃肠道反应小，易于耐受。其缓释胶囊称道反应小，易于耐受。其缓释胶囊称“芬必

18、得芬必得”。双氯芬酸双氯芬酸diclofenacdiclofenac（双氯灭痛）（双氯灭痛）解热、镇痛、抗炎解热、镇痛、抗炎在关节滑液中蓄积，比阿司匹林强在关节滑液中蓄积，比阿司匹林强2650倍。倍。主要用于风湿性和类风湿性关节炎，骨主要用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎，强直性脊椎炎等。关节炎，强直性脊椎炎等。不良反应发生率为不良反应发生率为20%，连续，连续1周。周。五五.烯醇酸类烯醇酸类 吡罗昔康吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康、美洛昔康(meloxicam)疗效与阿司匹林、吲哚美辛相似疗效与阿司匹林、吲哚美辛相似,但不良反应但不良反应较少。较少。氯诺昔康氯诺昔康(lornox

19、icam)对对COX-2具有高度选择性。很强的镇痛抗炎具有高度选择性。很强的镇痛抗炎作用。可激活中枢性镇痛系统，诱导体内强啡作用。可激活中枢性镇痛系统，诱导体内强啡肽和肽和-内啡肽的释放而产生强大的镇痛作用。内啡肽的释放而产生强大的镇痛作用。六六.吡唑酮类吡唑酮类 保泰松保泰松(phenylbutazone)特点特点 抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱；抗炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱；抑制抑制PG生物合成。生物合成。风湿性、类风湿性关节炎。风湿性、类风湿性关节炎。强直性脊柱炎。强直性脊柱炎。急性痛风（促进尿酸排泄）急性痛风（促进尿酸排泄）药物药物 解解 热热 镇镇 痛痛 抗炎抗风湿抗炎抗风湿阿

20、司匹林阿司匹林 +扑热息痛扑热息痛 +-+-布洛芬布洛芬 +消炎痛消炎痛 +保泰松保泰松 +炎痛喜康炎痛喜康 +2023年1月30日中枢神经系统药理学（二）解热镇痛药：阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安解热镇痛药：阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。替比林。中枢兴奋药咖啡因，可解除病人的疲乏感和嗜睡。中枢兴奋药咖啡因，可解除病人的疲乏感和嗜睡。中枢抑制药苯巴比妥和巴比妥，与小剂量解热镇痛中枢抑制药苯巴比妥和巴比妥，与小剂量解热镇痛药合用呈现协同作用。药合用呈现协同作用。抗组胺药扑尔敏，可减轻感冒患者的头痛、鼻塞。抗组胺药扑尔敏，可减轻感冒患者的头痛、鼻塞。解热镇痛药复方制剂解热镇痛药复方制剂

21、第三节第三节 选择性环氧酶选择性环氧酶-2-2抑制药抑制药 选择性环氧酶选择性环氧酶-2-2抑制药抑制药n作用机制作用机制:选择性抑制环氧酶选择性抑制环氧酶-2,对对COX-1无明显影响无明显影响.n该类药物有良好的抗炎、镇痛和解热作该类药物有良好的抗炎、镇痛和解热作用，而且因抑制用，而且因抑制COX-1所引发的不良反所引发的不良反应（胃肠道反应，肾功能损害，消化道应（胃肠道反应，肾功能损害，消化道出血）很少发生，但是同时可能带来心出血）很少发生，但是同时可能带来心血管系统等更严重的不良反应的发生。血管系统等更严重的不良反应的发生。主要药物主要药物n塞来昔布塞来昔布n罗非昔布罗非昔布n尼美舒利

22、等尼美舒利等 抗痛风药抗痛风药2023年1月30日中枢神经系统药理学（二）痛风痛风n体内嘌呤代谢紊乱体内嘌呤代谢紊乱n血中尿酸过多血中尿酸过多n尿酸盐沉积于关节、结缔组织和肾脏，引起粒尿酸盐沉积于关节、结缔组织和肾脏，引起粒细胞浸润，引起局部炎症和疼痛。细胞浸润，引起局部炎症和疼痛。n抗痛风药通过抑制尿酸合成或促进尿酸排泄而抗痛风药通过抑制尿酸合成或促进尿酸排泄而产生治疗作用。产生治疗作用。n痛风急性发作主要采用秋水仙碱和痛风急性发作主要采用秋水仙碱和NSAIDsn慢性痛风常应用丙磺舒和别嘌醇等。慢性痛风常应用丙磺舒和别嘌醇等。2023年1月30日中枢神经系统药理学（二）39抗痛风药抗痛风药秋

23、水仙碱（秋水仙碱（coIchicine）n对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用，对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用，用药后数小时关节红、肿、热、痛即行用药后数小时关节红、肿、热、痛即行消退，对一般性疼痛及其他类型关节炎消退，对一般性疼痛及其他类型关节炎无效。无效。n它对血中尿酸浓度及尿酸的排泄没有影它对血中尿酸浓度及尿酸的排泄没有影响，其作用是抑制急性发作时的粒细胞响，其作用是抑制急性发作时的粒细胞浸润。浸润。40别嘌醇（allopurinol，别嘌呤醇）n别嘌醇为次黄嘌呤的异构体。次黄嘌呤别嘌醇为次黄嘌呤的异构体。次黄嘌呤及黄嘌呤可被黄嘌呤氧化酶催化而生成及黄嘌呤可被黄嘌呤氧化酶催化而生成尿酸

24、。尿酸。n别嘌呤也可被黄嘌呤氧化酶催化生成别别嘌呤也可被黄嘌呤氧化酶催化生成别黄嘌呤，但别嘌呤和别黄嘌呤均可抑制黄嘌呤，但别嘌呤和别黄嘌呤均可抑制黄嘌呤氧化酶，因此尿酸的生成减少。黄嘌呤氧化酶，因此尿酸的生成减少。多用于慢性痛风。多用于慢性痛风。抗痛风药抗痛风药41n丙磺舒（丙磺舒（probenecid）n本药竞争性抑制肾小管对有机酸的转运，本药竞争性抑制肾小管对有机酸的转运，抑制肾小管对尿酸的再吸收，增加尿酸抑制肾小管对尿酸的再吸收，增加尿酸排泄，可用于治疗慢性痛风。排泄，可用于治疗慢性痛风。n因无镇痛及消炎作用，故不适用于急性因无镇痛及消炎作用，故不适用于急性痛风。痛风。抗痛风药抗痛风药 谢谢