肝衰10.21.ppt

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1、 (Hepatic Insufficiency) 中国医科大学病理生理教研室中国医科大学病理生理教研室l1 掌握肝功能不全，肝功能衰竭，肝性脑病，肝肾综合征综合征的概念及其英语词汇l2 掌握肝性脑病的发病机制l3 熟悉肝功能不全临床综合征的发生机制，熟悉肝性功能性肾功能衰竭的发病机制，熟悉肝性脑病的诱因l4 了解防治原则一.肝脏疾病的常见病因和机制（一）生物学因素（二）理化性因素（三）遗传性因素（四）免疫性因素（五）营养性因素肝功能不全肝功能不全 (hepatic insufficiency)l 肝实质细胞和枯否细胞损伤肝实质细胞和枯否细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能代谢、分泌、合成、

2、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病肾功能障碍、肝性脑病 是指肝功能不全的晚期阶段，临是指肝功能不全的晚期阶段，临床主要表现为肝性脑病与肾功能床主要表现为肝性脑病与肾功能衰竭衰竭(肝肾综合征肝肾综合征)。1.代谢障碍（1）糖代谢障碍低血糖低血糖 (hypoglycemia) v肝内糖原储备减少肝内糖原储备减少v肝细胞内质网葡萄糖肝细胞内质网葡萄糖-6-6-磷酸酶破坏磷酸酶破坏v高胰岛素血症高胰岛素血症(hyperglycemia(hyperglycemia) 低白蛋白血症低白蛋白血症(hypoalbuminemia)l血浆胶体渗透压血浆胶体渗透压

3、水肿水肿l运载蛋白功能障碍运载蛋白功能障碍2.水、电解质代谢紊乱（1）肝性腹水 Albuminsynthesis Hormoneclearance Portal hypertensionCapillary oncoticpressureCapillary filtration Pressure AldosteroneAntidiuretic hormoneAscitesCirrhosis Lymph production l低钾血症 肝硬化腹水 有效循环血量 RAS激活 肝细胞损伤醛固酮灭活l有效循环血量l肝脏灭活未结合胆红素未结合胆红素 (血浆血浆) (肝脏肝脏) 摄取、结合摄取、结合 结合

4、胆红素结合胆红素 排泄排泄 肠道肠道高胆红素血症高胆红素血症(hyperbilirubinemia) 黄疸黄疸(jaundice)l 凝血因子合成减少凝血因子合成减少l 凝血因子消耗增多凝血因子消耗增多l 抗凝血物质增多抗凝血物质增多l 原发性纤维蛋白溶解原发性纤维蛋白溶解l 血小板量与功能异常血小板量与功能异常 药物代谢障碍 解毒功能障碍 激素灭活功能减弱 产生活性氧 产生多种细胞因子 TNF-.IL-1 .IL-6.IL-10 释放组织因子l 内毒素入血增加l 侧支循环建立l 肠壁水肿漏入腹腔l 肠粘膜屏障功能障碍l 内毒素清除减少l Kupffer细胞功能抑制l 失去脂肪滴，增殖失去脂肪

5、滴，增殖l 表达肌动蛋白表达肌动蛋白l 蛋白合成旺盛，收缩力增强蛋白合成旺盛，收缩力增强l 型胶原型胶原l MMP TIMPMMP TIMPl 分泌细胞因子分泌细胞因子 正 常：缺乏基底膜 100nm小孔 慢性肝病：基底膜形成 小孔变小减少肝脏相关淋巴细胞（Liver-associated lymphocytes,LAL) 有致密颗粒和杆状核心小泡 含有穿孔素.蛋白聚糖分子 第二节第二节 肝性脑病肝性脑病(hepatic encephalopathy)l概念： 是继发于严重肝病的是继发于严重肝病的神经精神综合征。神经精神综合征。 肝性脑病肝性脑病内源性内源性肝性脑病肝性脑病外源性外源性肝性脑病

6、肝性脑病分类分类 (classification)l按发病时间：按发病时间： 急性急性l 亚急性亚急性l 慢性慢性 一期（前驱期）： 轻微神经精神症状，欣快， 反应迟缓，睡眠节律变化。 扑击样震颤（） 二期（昏迷前期）：行为异常，嗜睡，定向 理解力减退，精神错乱。 扑击样震颤（） 三期（昏睡期）： 明显精神错乱，嗜睡。 四期（昏迷期）： 神志丧失，不能唤醒， 扑击样震颤（）二、发病机制二、发病机制 (Mechanism)v 氨中毒学说氨中毒学说v 假性神经递质学说假性神经递质学说v 血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说 v GABA学说学说1. 血氨水平升高的原因血氨水平升高的原因(1) 氨清

7、除不足氨清除不足 肝受损肝受损代谢障碍代谢障碍ATP 肝内酶系统肝内酶系统 鸟氨酸循环障碍鸟氨酸循环障碍(2)氨的产生过多氨的产生过多 75%的氨来源于肠道的氨来源于肠道 蛋白质蛋白质氨基酸氨基酸氨氨氧化酶氧化酶尿素尿素氨氨尿素酶尿素酶肠道产氨增多肠道产氨增多上消化道出血上消化道出血血液蛋白质分解血液蛋白质分解氨产生增加氨产生增加肠粘膜淤血、水肿肠粘膜淤血、水肿食物消化、吸收和排空食物消化、吸收和排空氨的生成增多氨的生成增多肾脏产氨增多肾脏产氨增多肝肾综合征肝肾综合征氮质血症氮质血症胃肠道的尿素胃肠道的尿素产氨增多产氨增多肌肉产氨增多肌肉产氨增多肌肉收缩加剧肌肉收缩加剧 腺苷酸分解腺苷酸分解产

8、氨增多产氨增多2.2.氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用 (1) 干扰脑组织的能量代谢干扰脑组织的能量代谢 GlucosePyruvateAcetylCoAOxaloacetat Citrate-ketoglutatrateSuccinateGlutamateGlutamineReduction of pyruvate oxygenatingDeminished NADHIncrease of ATP consuming 兴奋性递质减少兴奋性递质减少 抑制性递质增多抑制性递质增多 谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸氨氨lNH3抑制丙酮酸氧化脱羧乙酰辅酶乙酰辅酶A胆碱胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱4 4）

9、抑制性递质）抑制性递质-氨基丁酸增多氨基丁酸增多谷氨酸谷氨酸琥珀酸琥珀酸氨氨-氨基丁酸氨基丁酸(3) (3) 氨对神经细胞膜的抑制作用氨对神经细胞膜的抑制作用 v与与K K+ +竞争，影响竞争，影响K K+ +在神经在神经 细胞膜内外的正常分布细胞膜内外的正常分布v干扰神经细胞膜上干扰神经细胞膜上 NaNa+ +、K K+ +-ATP-ATP酶的活性酶的活性1.脑干网状结构与清醒状态的维持 脑干网状结构上行激动系统： 唤醒功能外周感受器的外周感受器的神经冲动神经冲动脑干网状结构脑干网状结构上行激动系统上行激动系统维持大脑维持大脑皮层兴奋皮层兴奋脑脑干干网网状状结结构构与与觉觉醒醒苯丙氨酸苯丙氨

10、酸苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸酪氨酸酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 false neurotransmitters CHOHCH2NH2 HOCH2CH2NH2 HOHONorepinephrine CHOHCH2NH2 HOHOCHOHCH2NH2 True neurotransmitters 假性神经递质增多假性神经递质增多取代正常神经递质取代正常神经递质上行激动系统功能失常上行激动系统功能失常(三三) 血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说(plasma amino acid imbalance hypothsis) 正常：正常： BCAA/ AAA 3 BCAA/ AAA 3 3.5

11、3.5 异常：异常：0.60.61.21.2 v血浆芳香族氨基酸血浆芳香族氨基酸(AAA)升高升高 v 支链氨基酸支链氨基酸(BCAA)减少减少肝功能障碍肝功能障碍血浆胰高血浆胰高血糖素血糖素血浆胰岛素血浆胰岛素胰高血糖素胰高血糖素增强组织蛋增强组织蛋白分解代谢白分解代谢芳香族氨基酸芳香族氨基酸释放入血释放入血血浆胰岛素增高血浆胰岛素增高组织摄取和利用组织摄取和利用支链氨基酸支链氨基酸脑内酪氨酸、苯丙氨酸增多脑内酪氨酸、苯丙氨酸增多酪氨酸酪氨酸多巴多巴多巴胺多巴胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺苯丙氨酸苯丙氨酸苯乙醇胺苯乙醇胺多巴脱羧酶 图15-4 脑内假性神经递质生成模式图苯丙氨酸酪氨酸色氨酸苯丙氨酸酪

12、氨酸色氨酸苯乙胺多巴胺5-羟色胺酪胺苯乙醇胺去甲肾上腺素5-羟色胺鱆胺血浆血脑屏障脑 中性氨基酸 苯丙氨酸羟化酶多巴芳香族氨基酸脱羧酶芳香族氨基酸脱羧酶酪氨酸羟化酶多巴胺-羟化酶 -羟化酶 色氨酸羟化酶-羟化酶 FNT苯丙氨酸色氨酸 FNT中性氨基酸5-羟色胺FNT表示抑制FNT 代表假性神经递质 (四四) GABA学说学说(GABA hypothsis) 大脑皮层浅层和小脑皮大脑皮层浅层和小脑皮层浦氏细胞层含量较高层浦氏细胞层含量较高谷氨酸谷氨酸-氨基丁酸氨基丁酸（GABA）谷氨酸脱羧酶谷氨酸脱羧酶GABAsiteBenzodiazepinessiteBenzodiazepinessiteG

13、ABACl-肝功能衰竭肝功能衰竭肠源性肠源性GABA血中血中GABA中枢神经系统中枢神经系统lv 硫醇lv 脂肪酸lv 酚lv 吲哚lv 甲基吲哚lv氮的负荷增加lv血脑屏障通透性增强lv脑敏感性增高（一）、防止诱因（一）、防止诱因1.减轻减轻氮的氮的负荷2.避免饮食粗糙3.防止便秘4.慎用止痛、镇静、麻醉药物1. 1.口服乳果糖控制肠道产氨口服乳果糖控制肠道产氨2.2.应用谷氨酸或精氨酸应用谷氨酸或精氨酸3.3.纠正水、电解质和酸碱平纠正水、电解质和酸碱平 衡紊乱，纠正碱中毒衡紊乱，纠正碱中毒4.4.口服新霉素口服新霉素 肠道肠道血液血液pHNH3NH3H+NH4+经肠道排出经肠道排出口服乳

14、果糖控制肠道产氨口服乳果糖控制肠道产氨 乳果糖乳酸和醋酸乳酸和醋酸肠道肠道pH氨的吸收氨的吸收矫正血浆氨基酸失衡矫正血浆氨基酸失衡给予支链氨基酸给予支链氨基酸促进正常神经递质功能恢复促进正常神经递质功能恢复给予左旋多巴给予左旋多巴左旋多巴左旋多巴中枢神中枢神经系统经系统血脑屏障血脑屏障正常神经递质正常神经递质第三节第三节 肝肾综合征肝肾综合征(hepatorenal syndrome) 指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭。包括急性重症肝炎所伴随功能衰竭。包括急性重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死。的急性肾小管坏死。肝肾综合征肝肾综合征(hepatorenal syndrome)l1.肾交感神经张力增高l2.RAS系统激活l3.激肽系统活动异常l4.前列腺素、白三烯的作用l5.内皮素l6.内毒素血症l7.假性神经递质的作用