【遗传学】遗传及格版.doc

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1、第一章 医学遗传学绪论第一节 医学遗传学的性质医学遗传学medical genetics 遗传学与医学结合的边缘学科。以人类为研究对象，以遗传性疾病为研究内容，具体研究的是遗传病的发生机理。传递方式、诊断方法、治疗措施、再发风险的预测和如何预防等。第二节 遗传性疾病概念与特征遗传病genetic ( hereditary , inherited ) disease人生殖细胞或受精卵的遗传物质发生异常改（突变或畸变）所引起的疾病。具有3个特征：垂直传递的遗传性（生殖细胞或受精卵）;遗传物质的异常改变;终生性应当注意的两个问题：1.遗传与环境因素的作用 遗传因素决定发病，遗传因素占绝对主导地位，遗

2、传与环境因素都起作用，与遗传作用无关。2.区分3个名词概念遗传病genetic disease ：遗传物质发生异常改（突变或畸变）所引起的疾病家族性疾病familial disease ：不包括无症状遗传病（如某些隐性遗传病），包括只由环境引起的有家族聚集性的疾病（如大脖子病）先天性疾病congenital disease ：出生时即表现出来的疾病 第三节 遗传病的分类与发病率分类：常染色体隐性遗传病常染色体显性遗传病X连锁显性遗传病X连锁隐性遗传病Y连锁遗传病线粒体遗传病第二章 遗传的细胞基础第一节 真核细胞的结构细胞膜、 细胞质、细胞核第二节 染色质和染色体一.染色质和染色体的基本概念：染

3、色质和染色体是同一物质在不同细胞周期中的形态表现。染色质-间期细胞核中存在的由DNA、组蛋白、非组蛋白和少量RNA组成、呈伸展状的DNA蛋白纤维。染色体-在细胞分裂期呈高度螺旋化的DNA蛋白纤维。它是染色质结构紧密盘绕、折叠的结果。二.常染色质和异染色质间期细胞核中存在的染色质分为：常染色质和异染色质。1、常染色质（euchromatin）：核内浅染部分 常染色质是进行活跃转录的部位，呈疏松的环状，电镜下表现为浅染；易被核酸酶在一些敏感的位点（hypersensitive sites）降解。2、异染色质（heterochromatin）: 核内深染部分 异染色质是指间期核中压缩紧密、呈凝缩状态

4、、深度染色和较少转录的那部分染色质。特点：1.呈凝缩状态,为遗传惰性区2.在S期晚期复制3.在减数分裂中重组的频率很低4.异染色质主要由重复序列组成，包括卫星DNA、与转座及逆转录病毒有关的中度重复序列.两个重要的发现表明异染色质结构的形成与位于常染色质区域内的基因的失活有关系。一，哺乳动物的X染色体失活现象：失活的染色体形成可见的深染结构，即巴氏小体。二，果蝇Drosophila melanogaster的位置效应花斑（PEV position effect variegation）异染色质分为:结构异染色质（constitutive heterochromatin）：呈异固缩的染色质，多定

5、位于着丝粒区，端粒，次缢痕及染色体臂的某些节段，在间期聚集成多个染色中心（chromocenter），由相对简单的高度重复序列构成。兼性异染色质（facultative heterochromatin）：是指不同细胞类型或不同发育时期出现的异染色质区。雌性哺乳类动物的X染色体就是一类特殊的兼性异染色质。在哺乳动物细胞内如有两个X染色体（通常为雌性），则其中的一个染色体常表现为异染色质，称巴氏小体（barr body）。人的胚胎发育到16天以后，一条X染色体转变为巴氏小体，呈块状紧靠核膜，染色反应表现为深染。因此通过检查羊水中胚胎细胞的巴氏小体可预测胎儿的性别。三.性染色质1、X染色质(X ch

6、romatin)X染色质数目= X染色体数-1 （一个已变成巴氏体）Lyon 假说：a）正常雌性哺乳动物在胚胎早期两条X染色体中的一条发生了失活；b）不同细胞中失活的X染色体来自父方或来自母方是随机的；c）失活发生在胚胎的1216天，失活一旦发生，该细胞繁殖的子代细胞中均有相同的X染色体的失活。2、Y染色质(Y chromatin) 正常男性间期细胞用荧光染料染色后,在细胞核内出现一强荧光小体,直径约0.3M,称之为: Y染色质。Y染色质数目= Y染色体数第三节 细胞分裂一.细胞周期二.有丝分裂:有丝分裂过程是一个连续的过程，为了便于描述人为的划分为六个时期：间期（interphase）、前期

7、(prophase)、前中期(premetaphase)、中期(metaphase)、后期(anaphase)和末期(telophase)。其中间期包括G1期、S期和G2期，主要进行DNA复制等准备工作。三. 减数分裂: 减数分裂过程分为减数分裂期和减数分裂期。DNA 复制1次，细胞分裂2次，结果形成的4个配子都只含有单倍数的染色体。1、第一次 减数分裂前期分为：细线期、偶线期、粗线期、双线期和终变期。细线期 ：染色体浓缩为细长的细线，但相互间往往难以区分，虽然染色体已在减数分裂前的间期时复制，每一染色体应该已有两个染色单体，但在细线期的染色体上还看不到双重性。每条染色体的两端通过附着板和核被

8、膜相连。偶线期 ：两个同源染色体在相同的部位上准确地配对过程，称为：联会。由于同源染色体中一条染色体是由二条染色单体组成，故每一配对的结构中共有四条紧密结合在一起的染色单体，称之为四分体。由染色体水平来考虑称之为二价体，因为每对是由二条同源染色体组成。粗线期：两条同源染色体的联会完成，细胞就进入粗线期，粗线期要维持几天。在这时期可发生同源染色体间的互换。双线期：联会消失开始于双线期，此期联会复合体解体，二价体的两条同源染色体彼此拉开，此时可见到同源染色体间的一个或多个交叉点，这些交叉点标志着交换的发生部位，因此一般认为交叉是交换的结果。终变期：交叉随着时间逐渐减少并向两端移动，简称端化。此期染

9、色体螺旋化程度更高，表现更为粗短。交叉的端化仍旧继续进行，这时核仁和核被膜开始消失，纺锤体开始形成，双价体开始向赤道板移动。中期：纺锤体侵入核区，分散于核中的四分体开始向纺锤体的中部移动。最后染色体排列在细胞的赤道板上，不同于有丝分裂的是，四分体上有四个着丝点，一侧纺锤体只和同侧的二个着丝点相连。同源染色体的着丝粒分居赤道面两侧。后期：由于着丝点丝的牵引，同源染色体分开，分别移向细胞的两极。每极的染色体数比母细胞减少一半，这就是实际上的减数分裂。末期：与减数间期 核膜和核仁重新形成，细胞质分裂，形成两个子细胞。有的生物没有末期，由后期直接进入前期或中期。在减数分裂和减数分裂之间有一很短的间期，

10、但不进行DNA合成。在自然界中，有的生物也没有间期存在。2、第二次减数分裂 第二次减数分裂与有丝分裂过程基本相同，可分为前、中、后、末各期。在此过程中，每个染色体的两条染色单体分开，分别移向两极，核膜重新形成，染色体去凝集复原成染色质，核仁重现。随之进行细胞质分裂。减数分裂完成后，由一个二倍体的原始生殖细胞产生出四个单倍体生殖细胞。减数分裂产生的单倍体性细胞，受精后又产生二倍体合子，从而保持了物种的遗传性。精子的生成：增殖期 生长期成熟期变形期卵子的生成：增殖期 生长期成熟期Human Genome Organization基因组：一个物种所有DNA的总和,含核基因组和线粒体基因组。线粒体DN

11、A 1、母源传递 2、小的环状DNA双链结构：重链及轻链 3、线粒体基因: tRNA：22 rRNA：2 肽链编码基因：13 compact: no introns 4、密码子不同于核基因组：核基因组 1、分布于24条染色体上 2、基因数目：? 5，000 3、为RNA编码的基因： rRNA、tRNA、snRNA、snoRNA、siRNA4、为肽链编码的基因：5、功能完全相同的基因： histone 基因亚家族中H2A，H2B, H3，H46、碱基序列有同源性, 功能相似的基因-globin gene簇,16p -globin基因簇，11p HOX基因7、功能相关的基因：基因结构不同,但基因产

12、物（肽链）功能相关 同一蛋白质的不同亚单位 同一代谢通路中的不同成份 同一发育过程中的不同蛋白质ligand 和其受体人类基因的大小和内部结构变异大，有些无内涵子基因内基因: 大多数核小体RNA(snoRNA)基因 NF1(neurofibromatosis type I): lntron27含3个小基因凝血第8因子： Intron22含2个小基因RB1基因： Intron含u16基因部分重选基因：2个基因共用部分序列 HLA classIII 6p21.3内含的基因模体 motif/domain: 基因内的功能区域，常呈高度同源性基因簇：位于同一染色体的功能相似的基因。基因家族：散布于不同染

13、色体的基因家族HOX基因家族、基因超家族、免疫球蛋白基因超家族假基因：无功能的基因Nonprocessed假基因： 可含外显子、内涵子和调节区，Processed假基因： Non-functional copies of the exonic sequences of an active geneExpressed假基因： 有肽链产物的基因，但无功能 globin 基因 截断的基因和基因片断重复序列的种类 转座子引起的重复序列 失活基因的反转录拷贝 简单重复序列:(A)n,(CA)n 片段性重复序列 串连重复序列基因外重复序列串联重复序列散在性重复序列串联重复序列卫星重复序列:每一序列 517

14、1 bp 多位于染色体着丝粒附近小卫星重复序列：每一序列 664 bp 多位于端粒 高变异小卫星 :重复序列的数目呈高度变异性微卫星重复序列:每一序列 14 bp 染色体各部均存在 主要用途：遗传标志物， DNA指纹鉴定短分散元件序列 (Short Interspersed Nuclear Elements, SINES): 重复序列较短， 同一个重复序列中硷基可有变异 散布于染色体各部Alu重复序列： 可被内切酶 Alu I 切断的重复序列 一个典型片断为二聚体，约280 bp 常位于基因内非编码区: 内涵子、调节区长分散元件序列（Long Intersptrsed Nuclear Elem

15、ents,LINES） 重复序列较长，每一序列中硷基可有变异KPN重复序列 可被内切酶KPN切断 每一序列 6.1kb，但常有截断 有2个ORF(open reading frame) 常位于基因内非编码区转座子(transposon)：可在基因组中转移的序列人类基因组的多态性（序列变异）： 编码区、调节区、重复序列、单核苷酸多态性（SNP）、其他第三章 遗传的分子基础染色体的化学组成和结构1、脱氧核苷酸deoxyribonucleic acid ( DNA )2、组蛋白、非组蛋白3、少量chromatin RNA基因概念：分子生物学称，基因是具有特定遗传信息的一段DNA（或RNA）分子片段，

16、是遗传的基本功能单位。真核生物结构基因基本结构1.外显子(exon)和内含子(intron,intervening sequence,IVS)2.外显子内含子接头（GT-AG）3.侧翼顺序(flanking sequence)启动子 (promoter) TATA框：决定转录起始点选择，为RNA聚合酶结合处。CAAT框：RNA聚合酶结合处，控制转录起始的频率。GC框：有激活转录的功能。增强子(enhancer)：有组织特异性，与特异性细胞因子结合而促进转录的进行。终止子 (terminator)：由一段回文序列和一特定序列AATAAA组成，回文序列具有转录终止的功能，而AATAAA为多聚核苷酸

17、附加信号。外显子与内含子的相对性 并非所有外显子都编码氨基酸。 一个基因的外显子可能是另一个基因的内含子。 同一基因在不同组织可能产生不同的基因产物。第三节 遗传印记遗传印记：是一种新发现的遗传现象。来自父母双方的某些同源染色体或等位基因存在着功能上的差异。不同性别亲代传给子代的这种染色体或基因发生改变时，可引起不同的表型。这种遗传现象成为genetic imprinting，又称基因组印记（genomic imprinting）或亲代印记（parental imprinting） PWS和AS在遗传学上的改变可以是完全相同的，即15q11-q13的微缺失PWS 和AS的主要临床表现： Pra

18、der-Willi syndrome：婴幼儿期喂养困难，肥胖并身材矮小，一定程度的智力低下，性腺发育不良Angelman syndrome：走路不稳（共济失调），多动，严重智力低下，不会讲话，经常微笑或大笑，癫痫发作，轻微面部畸形第七节 DNA分子结构改变-突变基因突变(gene mutation)：基因DNA分子中核苷酸顺序或数目发生改变。点突变(point mutation )： DNA链中一个或一对碱基的改变。基因突变的种类：1.碱基置换(base substitution)：转换（transition）4种，颠换(transversion) 8种碱基置换如发生在外显子内，对polype

19、ptide 的氨基酸顺序可能产生如下4种影响：同义突变 (same sense mutation):由于密码子的兼并性产生某些碱基置换不导致多肽链氨基酸的变化。错义突变(missense mutation):改变mRNA的遗传密码子，导致氨基酸被取代，产生异常蛋白质或酶。无义突变(nonsense mutation):置换导致出现终止密码子，肽链缩短，蛋白质或酶失去活性或丧失功能。终止密码子突变（termination codon mutation）:终止密码子变成氨基酸密码子，肽链延长。 2.碱基的插入与缺失（base insertion or deletion）:DNA链上插入或丢失1个或

20、多个碱基，导致插入点或插入点以下DNA编码改变。可能出现以下2种情况：整码突变(codon mutation):密码子间插入或丢失一个或几个密码子。 移码突变(frame shift mutation): DNA链上插入或丢失非3倍数碱基，使读码易位，突变点下游的编码子都发生改变，肽链延长或缩短 。染色体错配联会和不等交换大段多核苷酸丢失和重复产生的原因3.动态突变 (dynamic mutation)人类基因组中存在大量STR(短串联重复系列),不同个体（或染色体）的同一位点上的STR长度很可能不同。某些STR，尤其是靠近基因或位于基因内的STR ，在世代的传递过程中,其重复次数可出现明显增

21、加，当增加达到一定的程度时，导致改基因功能异常而引起疾病的发生。这种DNA序列改变称为动态突变（dynamic mutation） 。Fragile X syndrome (脆性X综合征)Xq27.3存在一个 FMR-(fragile X mental retadation-)基因。FMR-的5端有一个编码精氨酸的CGG三核苷酸串联重复。正常人群中该（CGG）n存在多态性，2n52时，此区域在减数分裂过程中即呈不稳定状态，重复次数可大幅增加。Fragile X syndrome 的原因就是该CGG重复过度增加和相邻区域异常甲基化的结果。基因突变的后果1.后果轻微，不产生可察觉的反应。中性突变。

22、2.造成生物化学组分遗传差异。3.产生遗传易感性。4.给个体生育能力或生存带来好处，如HbS杂合子抗疟疾。 5.引起遗传病。6.致死突变：死胎、流产、出生后夭折。白化病（Albinism）眼皮肤白化病型（OCA1）:皮肤、毛发、眼部均有色素缺失，是最严重和最常见类型之一。第四章 单基因病（遗传方式）第四章单基因病（monogenic disease, single gene disorder）：指受一对主基因影响而发生的疾病，它的遗传符合孟德尔定律，所以，也称孟德尔遗传的疾病。dominant gene（显性基因）：在杂合子状态即可表现出其所控制性状的基因。recessive gene（隐性基

23、因）：在杂合子状态不表现其控制的性状，只有当其为纯合子时才表现其所控制的性状。遗传的是基因，而不是性状；基因型决定表现型。一、常染色体显性遗传(病)（一）常染色体显性遗传病系谱的特点： 1、患者双亲之一为患者。2、患者同胞中约1/2发病, 且男女患病机会均等。3、患者子代中约有1/2发病。4、常见连续几代发病。（二）常染色体显性遗传病的类型1. complete dominance 完全显性遗传当控制某性状（疾病表型）的基因呈纯合子时与呈杂合子时，这两种不同基因型的个体的表型（临床表现）是相同的，则称这种疾病的遗传方式为complete dominance 。如Syndactyly type

24、（并指）2. incomplete dominance 不完全显性遗传 or semi-dominance 或半显性遗传某遗传病杂合子( Aa) 患者的临床表现介于纯合子(A A )患者和正常个体 (aa)之间，即表现为病情较轻的患者时，这种遗传病的遗传方式即为incomplete dominance 或semidominance 。如familial hypercholinesterinemia（家族性高胆固醇血症），achondroplasia（软骨发育不全）。3. irregular dominance 不规则显性遗传某些 AD遗传病，其一部分杂合子个体发病，还有一部分杂合子不发病。在系

25、谱图中, 由于显性性状的传递不规则，有时会出现隔代遗传现象，故称irregular dominance 。 如polydactyly postaxial（多指），Mafan syndrome （Mafan综合症）4. co-dominance 共显性遗传5. delayed dominance 延迟显性遗传杂合子（Aa）在生命的早期，致病基因的性状不表现出来，当达到一定年龄后才逐渐表现出疾病。如Huntington chorea（亨廷顿舞蹈病）6. sex-influenced dominance 从性显性遗传杂合子（Aa）的表达受性别的影响，在某一性别表达出相应的性状，在另一性别则不表达出相

26、应的性状或表现的性状很轻微。如Baldness（秃顶）二、X连锁遗传(病)致病基因位于X染色体上，它在从上代往下代的传递过程中随所在的X染色体而传递 X连锁遗传（病）。1、X连锁隐性遗传病X连锁隐性遗传病系谱特征1.男患者明显多于女患者2.先证者父母多无病，但再发风险为生儿子为1/2，生女儿为0。3.患者兄弟，姨表兄弟，舅父和外甥有患病的风险（交叉遗传）4.若患者的外祖父是患者，则患者的舅父中无患者。2、X连锁显性遗传病三、Y连锁遗传(病)致病基因位于Y染色体上，随Y染色体传递，呈现从父亲儿子的全男性遗传。已认识19种疾病或性状属Y连锁遗传。第五章 线粒体遗传病线粒体是细胞的氧化中心和动力工厂

27、, 原发性mtDNA缺陷有着极其广泛的人类疾病谱，主要表现为线粒体性脑肌病，脑和骨胳肌是最常受累的器官。第一节 线粒体DNA的结构与遗传特征一、粒体DNA的结构特点粒体是真核细胞核外含DNA的细胞器，它存在于所有的组织细胞中。人mtDNA是一个长16569bp(含37个基因)的双链闭环DNA分子，双链有重链和轻链之分，密度的不同缘于DNA双链头尾部核苷酸成分的不同。mtDNA编码13种蛋白质、22种tRNA和2种rDNA。mtDNA无内含子，唯一的非编码区是约1000bp的D-环，它包含mtDNA重链复制起始点，轻重链转录的启动子以及四个高度保守的序列，分别位于213bp-235bp、299b

28、p-315bp、346bp-363bp以及终止区16147bp-16172bp。mtDNA两条链的碱基组成差别较大，H链富含G，而L链多含C。H链是12种多肽链、12S rRNA、16S rRNA和14种tRNA转录的模板。而L链仅作为1种多肽链和8种tRNA转录的模板。mtDNA具有两个复制起始点,分别起始复制H链和L链。它的转录则是由位于D-环区的两个启动子同时开始的。mtDNA与核DNA不同，其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护，而且线粒体内无DNA损伤修复系统，这就是线粒体DNA易于突变并且这些突变容易得到保存的分子基础。线粒体DNA的另一特点是每一个细胞中有数百个线粒体，每个线

29、粒体内含有2-10个拷贝的mtDNA分子，由此每个细胞可具有数千个mtDNA分子，从而构成细胞mtDNA杂质性的分子基础。小结：1. 16569bp双链闭合环状DNA分子2.编码13种蛋白质 (呼吸链酶复合物亚单位) 、22种 tRNA 和2种 rRNA3.模板链：重链是12种多肽链、14种 tRNA、2种rRNA的模板； 轻链是1种多肽链、8种 tRNA的模板。4. 结构紧凑。没有intron（内含子）；唯一的非编码区是1000bp的D loop，内含重链复制起始点和轻、重链转录的promoter（启动子）以及4段高度保守的序列。5. mtDNA转录：2个转录启动子，H链逆时针转录，L链顺时

30、针转录。6. 具有2个复制起始点，分别起始复制H和L链二、线粒体DNA的遗传特征1、mtDNA复制具半自主性能够独立地复制、转录和翻译，又受核DNA的影响。2、线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码个别不同UGA（终止）色氨酸，AGA和AGG （精） 终止， mtDNA共有4个termination codon。 tRNA兼用性强，22个tRNA 识别48个密码子。3、mtDNA为母系遗传人类受精卵中的线粒体绝大部分来自卵母细胞。编码线粒体蛋白的核基因突变往往表现为常染色体隐性、常染色体显性和X连锁性状。4、mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离5、mtDNA具杂质性与阈值效应mtD

31、NA的突变存在着阈值效应。在杂质性细胞中，突变型与野生型线粒体DNA的比例确定了细胞是否能量短缺。6、mtDNA的突变率极高第二节 线粒体DNA突变与疾病一、线粒体DNA的突变类型1、错义突变：主要与脑脊髓性及神经性疾病有关2、蛋白质生物合成基因突变：并与线粒体肌病相关3、缺失、插入突变：主要引起绝大多数眼肌病，这类疾病多为散发而无家族史4、拷贝数目突变：这种突变较少，仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例。二、常见线粒体基因病1、Leber遗传性视神经病（Lebers hereditary optic neuropathy, LHON）临床表现：急性或亚急性发作，视神

32、经坏死，使双眼的中央视力迅速丧失，周围视力仍然存在。患者可能还有心脏传导缺陷及行动异常，一般成年期发病。mtDNA突变情况： Wallace突变（11778bp处GA）占5052。NADH脱氢酶亚单位4（ND4）中第340位高度保守的精氨酸组氨酸。 此外，还有8种突变可导致LHON，都位于呼吸链酶复合物（ ND1， ND2，ND4，ND5 ）和呼吸链酶复合物（Cyt C）基因中。这些突变都具有累积作用。2、MERRF综合症临床表现：可见的临床症状有脑电图异常、感觉神经性听力丧失，痴呆，呼吸异常，扩张性心肌病和神功能障碍和震挛性癫痫。还存在破碎的肌红纤维和异常的线粒体。mtDNA突变情况：mtD

33、NA8344bp的突变 tRNALys 改变 蛋白质合成受阻。3、氨基糖甙诱发的耳聋（aminoglycoside antibiotics induced deafness, AAID）链霉素、庆大霉素、卡那霉素、托普霉素和新霉素等氨基糖甙类抗生素能导致少数人耳聋。为什么？mtDNA12sRNA1555bp AG突变第七章 染色体病第一节 人类染色体一、人类染色体的数目、结构和形态1、染色体的分子结构每条染色(单)体都是由一条DNA双螺旋分子长链盘绕折叠而成的DNA双螺旋链核小体筒状螺旋体超螺旋体染色单体染色质（体）2、人类染色体的数目体细胞46条 常染色体（22对,44条） 性染色体（1对,

34、2条） 女：XX 男：XY生殖细胞23条 卵细胞（22+X） 精细胞(22+X)或(22+Y)染色体组：二倍体生物的每一正常配子中的全部染色体，称为一个染色体组 3、染色体的形态结构 典型的染色体形态是指分裂中期的染色体形态根据着丝粒的位置分类：近中着丝粒染色体亚中着丝粒染色体（近）端着丝粒染色体二、核型及分组核型（Karyotype）：指将一个细胞内的染色体按照一定的顺序排列起来所构成的图像。据此进行分析诊断，以确定是正常还是异常核型，称核型分析（Karyotype analysis）。人类染色体依次编为122号，并分为7个组（A，B，C，D，E，F和G组）：组别 染色体编号 大小 着丝粒位

35、置 副缢痕 随体 鉴别程度A 13 最大 中央着丝粒 1常见 可鉴别B 45 大 亚中着丝粒 不易鉴别C 612，X 中等 亚中着丝粒 9常见 难鉴别D 1315 中等 近端着丝粒 有 难鉴别E 1618 较小 中央或亚中着丝粒 16常见 可鉴别F 1920 小 中央着丝粒 不易鉴别G 2122,Y 最小 近端着丝粒 可有 可鉴别三、染色体显带Q带： 1968 Caspersson 氮芥喹吖因 优点：方法稳定，显带效果好 缺点：荧光衰退快G带：1971 Seabright用胰酶等预处理染色体，再用Giemsa染色 优点：方法简单，带纹清晰，保存期长，省钱，省事其它带型： R带：反G带 C带：特

36、异性染色异染色质 N带：染核仁组织者区 T带：染色体末端高分辨显带染色体：得到更长和带纹更丰富的染色体，称高分辨染色体最新进展： FISH ：间期细胞染色体病诊断 染色体涂染：染色体微细易位染色体区带的定位：界标：染色体上具有稳定和显著形态学特征的指标。如两臂顶端，着丝粒和某些特殊带。每一染色体以着丝粒为界标区分出短臂（p）和长臂（q）区：位于相邻两界标之间的染色体区域带：显带后，染色体所呈现的深浅或明暗相间的部分区带顺序：着丝粒两臂末端，依次确定序号人类细胞遗传学命名的国际体制（ISCN）:命名及书写规则： 染色体号+臂符号+区符号+带符号+点 +亚带符号+亚亚带符号 如：6q21.22四、

37、染色体带型的识别 第二节 人类染色体畸变染色体畸变是指染色体数目的增减或结构的改变，故分为数目异常和结构畸变两类 一、染色体数目异常 1、多倍体：体细胞的染色体不是由两个染色体组，而是三个、四个染色体组组成时，称多倍体三倍体（triploid ）：其细胞中有三个染色体组（3n=69）,是流产的重要原因之一产生原因：为双雌受精或双精子受精四倍体(tetraploid)：含四个染色体组（4n=92）,全身性更罕见。产生原因：核内复制: 分裂前复制两次核内有丝分裂: 因纺锤体的缺陷，细胞不能分裂所致2、异倍体或非整倍体概念：体细胞中的染色体数不是染色体组的整倍数，而是比二倍体少或多一条或几条染色体，

38、如亚二倍体，超二倍体。是临床上最常见的染色体异常三体型（trisomy）：某号染色体比正常增多一条。除部分三体型外，三体型多导致流产，但它是最常见的染色体数目异常类型单体型（monosomy）某号染色体比正常减少一条，常染色体单体型是致死性的异倍体形成原因染色体不分离（nondisjunction）：指某一对同源染色体或两条染色单体在分裂的后期不能正常分开而同时进入某一子细胞，导致形成的子细胞中，一为超二倍体，另一为亚二倍体，这一过程称染色体不分离减数分裂不分离 ：减数分裂包括两次分裂，两次分裂均可发生染色体不分离，但发生染色体不分离的时期不同，产生异常配子的数目不同有丝分裂不分离 ：在受精卵

39、发育的早期的细胞分裂中，如果发生染色体不分离，将导致嵌合体（即同时存在两种或两种以上细胞系的个体）的产生。其各细胞系的类型和数目之比，取决于发生染色体不分离的时期。染色体丢失（chromosome loss）：分裂后期染色单体的滞留导致染色体减少二、染色体结构异常：染色体结构畸变的基础是染色体断裂及断裂后的重接 1、染色体断裂的后果：原位重接 修复异位重接 多种染色体结构异常丢失缺失染色体型发生在G1期，影响2条单体单体型发生在G2期，影响其中1条单体2、常见的染色体型结构异常缺失(deletion)：染色体部分丢失称为缺失末端缺失:染色体末端断裂后无着丝粒片段丢失中间缺失:两次断裂后的两个断

40、裂点之间片段丢失倒位（inversion）：染色体发生两次断裂后形成三个断片，其中间断片倒转180度，然后重接 臂内倒位:两次断裂发生在染色体同一臂的倒位臂间倒位:两次断裂发生在染色体不同臂的倒位易位（translocation）：相互易位:两条染色体发生断裂后形成的两个断片，相互交换，形成两条新的衍生染色体罗式易位:又称着丝粒融合，为相互易位的一种特殊形式,指两条近端着丝粒染色体在着丝粒处及其附近断裂后形成两条衍生染色体 染色体异常携带者:携有染色体易位、倒位的个体，在没有遗传物质缺少或增加时，其表型往往正常，但他（她）们在减数分裂形成配子过程中会出现问题，产生不正常的配子，导致不孕、流产、

41、死胎或生育染色体异常后代等臂染色体（isochromosome）：染色体在着丝粒处横裂所形成的两臂等长且遗传物质组成一样的衍生染色体 环状染色体（ring chromosome）：染色体两臂各发生一次断裂，两断点中间部分的两断端彼此连接形成的衍生染色体双着丝粒染色体（dicentric chromosome）：两个染色体发生断裂后，具有着丝粒的两个片段相连接所形成的染色体插入（insertion）：一条染色体的某一片段插入到另一染色体中正位插入:所插入片段的区、带排列方向与原方向一致倒位插入:所插入片段的区、带排列方向与原方向相反重复（duplication）：染色体上某一区段多出一份，易位及

42、插入是其主要原因 第三节 染色体畸变综合症染色体畸变综合症（染色体病）：指由于染色体异常而引起的疾病，流产中一半为染色体异常所致一、常染色体异常综合症一般特征:多发畸形,智力和生长发育迟缓1、先天愚型（21三体综合症）发病率：1/800临床表现：智力障碍、特殊面容、发育迟缓、皮纹异常核型分析：游离型核型：47,XX(XY)+21，约占95%嵌合型核型：46,XX（XY）/47，XX（XY）+21，占12%易位型核型：有多种 , 46,XX（XY）-D，+t（Dq；21q）或46,XX（XY）-G,+t(21q；Gq), 占34%生化检查/其它：生化检查：过氧化物歧化酶（SOD1），可增高约50

43、%其它：X线，皮纹，B超等发生机理：游离型：绝大多数为新发生的，95%为母亲生殖细胞减数分裂时发生不分离的结果 嵌合型：是合子后有丝分裂不分离的结果易位型：Dq21q易位：55%是新发生的，45%为父母之一为罗式易位。罗式易位携带者可形成6种配子，其检出具有重要意义再发风险：游离型：与母亲生育年龄相关 嵌合型：双亲之一是嵌合体者再发风险大 易位型：1/2新发生，1/2是双亲之一为罗式易位。再发风险根据经验估计，与易位类型及双亲哪一方为携带者有关2、18三体综合症（47，+18）出生体重低、肌张力增高、多发畸型、特殊握拳方式、智力低下3、13三体综合症 小头畸型、眼部异常、多指（趾）、通贯掌、严重智力低下4、猫叫综合症（5p 综合症） 发育迟缓、智力低下、满月脸、肌张力增高、多发畸型 二、性染色体异常综合症 一般特征：性腺发育不全和性征发育异常1、klinefelter综合症发病率：约占男性新生儿的1.2, 男性不育症的1/10临床表现：男性第二性征发育差，有女性化表现身材高，四肢长睾丸小质硬，男性不育，可有智力低下，精神异常等 发病机制：由于亲代