临床研究质量控制.ppt

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1、欧阳文伟 广州中医药大学第二附属医院 中医药临床研究方法学重点研究室,临床研究的质量控制,主要内容,质量控制定义和流程,质量控制的程序和方法,质控员、医生在质量控制中 的作用和影响,一,二,三,一、质量控制定义,相关定义,质量 quality 高质量 high-quality 质量控制 quality control, QC 质量保证 quality assurance, QA,质量 quality,质量是一个系统的特征 一般定义：影响到满足客户（消费者）指定或需要的能力的、一种产品或服务的所有特征。 Martin Valania. Applied Clinical Trials：，Mar，2

2、006,对于临床研究领域而言 满足客户需要 申办者（制药厂家）/需求者 药政管理部门/公共卫生决策 最终，患者和资助者/提供者 准确表述客户的需要 适当方法评价质量,Janet Woodcock， New Bioresearch Monitoring Initiative. FDA，November 4, 2005,高质量 high-quality,高质量数据 high-quality clinical data 一般定义 100%准确 适合使用 符合试验方案（规定的参数） 针对每一试验方案专门规定的、明确的、可接受的变异水平,New BiMo Initiative，FDA，2004,什么是质

3、量控制？,质量控制,质量控制（Quality control，简称QC）是质量管理的一部分，致力于满足质量要求。 中国全国科学技术名词审定委员会对质量控制的一种定义为： “为使人们确信某一物项或服务的质量满足规定要求而必须进行的有计划的系统化的活动。,QC: 测量和控制质量 制订日常计划和一致性检查程序以确保数据的准确、完整和全面； 确认和处理差错、遗漏； 记录、保存有关文档以便回溯质量控制活动过程。 IPCC Good Practice Guidance and Uncertainty Management in National Greenhouse Gas Inventories,质量保

4、证（Quality Assurance，QA）,所建立的有计划的、系统的活动，用于保证试验的执行以及数据的产生、记录和报告符合GCP和现行法规要求。 ICH E6 1.46,质量控制,质量保证,质量控制的目的,保护受试者权益 保证试验数据准确性、完整性、一致性 依从方案及现有法律法规,质量控制,患者,监查员,患者的权益,方案依从性,药品管理,档案资料 管理保存,上级管理部门视察,研究者,第三方稽查,高质量的数据,质量控制相关人员,临床试验的质量控制,质量控制（QA/QC） 监查（Monitor）：研究内部，如医生、护士、研究生，或CRO等 稽查（Audit）：独立的第三方（课题组或其委托的相关

5、单位） 检查/视察（Inspection）：国家相关部门,质量控制实施的范围和流程,质量控制贯穿于试验的整个过程 试验前期的设计和准备 试验过程的实施 试验结束的工作,质量控制流程,课题 启动会,分中心启动,研究资料 到达分中心,入组,课题组 监查组,访视,监查,结束,监查,统计、总结,监查,稽查、检查（视察）,试验过程中的质量控制,二、临床研究质量控制 程序和方法,1、数据质量 （1）数据收集 （2）数据录入 （3）数据分析 （4）总结报告 2、过程管理,1、数据质量/管理clinical data management, CDM,（1）数据收集 data capture,收集：源数据CRF

6、 源数据source documents：医疗记录、实验室检测、诊断测试、现场访谈记录 基本要求 准确：CRF与原始数据一致 及时：在有效观察时间窗内收集数据 完整：收集规定的全部数据,（2）数据录入 data entry,录入前的核查：由有资格的医学核查员（medical reviewer）完成，发现问题进行质疑和反馈。 数据编码 coding 数据库建立：建立数据字典或编码说明书，建立数据库 数据录入data entry 数据的整理data cleaning 数据审核及数据库锁定,GIGO（Garbage In Garbage Out in computer science） 差错（Err

7、ors） 响应差错（Response errors） CRF设计缺陷，研究者询问或患者回答错误。良好设计、培训和预测试是解决的方法。 Routing errors: 研究者询问顺序等错误 Consistency errors：逻辑性 Range errors: 数据超出范围,Steve Bennett, Mark Myatt, Damien Jolley, and Andrzej Radalowicz. Data Management for Surveys and Trials: A Practical Primer using EpiData. http:/www.epidata.dk/d

8、ocumentation.php,过程差错（Processing errors） 数据收集、录入过程的错误 键盘错误（Keyboard errors）： Transposition： 39 93 Copying errors: 7 1，9 7，O 0 Coding errors: 编码，如收集数据后编码错误 分析时的错误,（3）数据分析,执行统计分析计划和SOPs 数据库转出生成统计软件使用的格式 统计计划变动的说明 由统计人员编写分析程序，产生统计图表和清单（tables, listing and graphs，TLGs） 由另一人员核查：独立编写程序并生成相同TLG，是否发现矛盾 解决所有

9、矛盾,（4）总结报告,报告的质量 quality of reports 总结报告（clinical study report，CSR）的数据就是分析的数据： TLGs CSR 统计结果/报告总结报告 理解统计量、概率和统计学意义 解释临床意义 结论推导,2、临床试验过程中 的质量控制的内容,患者入选进度、试验进展情况 知情同意 试验方案的依从性 入选合格的受试者 所有数据的记录与报告的质量控制 不良事件/反应 药物管理 资料的归档保存,临床试验过程中的质量控制内容,一、患者入选进度、试验进展情况 目的：按时完成试验 内容：入选人数、在研人数、脱落人数、完成人数等 常见问题：入选进度慢：原因（入

10、选标准？） 解决办法： 增加医生/患者积极性； 放宽纳入标准； 增加分中心等,临床试验过程中的质量控制内容,二、确认知情同意书 目的：保障患者的权益，稽查或检查的重点 内容：知情同意书一式两份（医生、患者各保留一份）、医生/患者双签名、联系方式、签字日期 常见问题：知情同意书缺失（严重） 知情同意签署时间在试验开始之后 知情同意书（复印件）未交给患者保留 缺少签名、联系方式或日期 解决办法：1. 与医生沟通，多次反复强调知情同意流程和重要 性,避免问题再发生 2. 补充缺失和丢失,临床试验过程中的质量控制内容,三、入选合格受试者 内容：根据纳入排除标准与原始数据逐一核对 常见问题：不同医生的诊

11、断标准不同，尤其涉及辨证论治方面；医生随意更改纳排标准。 解决方法：建立辨证SOP，不同医生进行辨证的培训，培训后进行一致性评估。 强调按照纳排标准筛选病人，不符合入组标准的病例，该病例只能算作脱落病例。,举例：如，试验要求纳入中医辨证为外感风热证感冒患者。 SOP 1.出现发热、鼻塞、流涕、喷嚏、咽痛、恶风寒、咳嗽、头身痛等感冒样症状 2.舌红或舌尖红，苔薄白或苔微黄 3.脉浮或脉浮数 4.不恶寒 5.口渴 6.咳痰黄稠 符合上述1-3要求，且4-6符合2条以上者，诊断为外感风热感冒,举例 如某试验的纳入标准为肝功正常。某病人入组时检查ALT为42u/L，正常值为不超过40u/L。负责此项临

12、床试验的研究者认为该值只差2u/L，为了加快试验进度，纳入了此例病人。,临床试验过程中的质量控制内容,四、治疗措施与方案的一致性 内容：根据方案用药，如药物剂量、服用时间、服用频次等（查医嘱、医院电子处方、住院病历） 常见问题：不按照方案用药，随意更改试验措施。 合并用药 解决方法：严格按照方案用药 给医生以病人情况出现变化的用药指引。（控制合并用药）,举例 如，方案要求纳入病例随机分为高低两个剂量组（60mg/天，30mg/天）。某病人被随机分配至纳入高剂量组（60mg/天），医生考虑该病人的病情较轻，不必服用高剂量，改为低剂量组。 以上方法是否正确？,举例,临床试验过程中的质量控制内容,五

13、、确认结局评价指标的一致性、可靠、完整、准确 内容：指标的填写是否有遗漏，是否与原始资料一致，是否准确填写。 常见问题：不同医生填写一致性不高；填写缺失、错误、与研究病历不一致。 解决方法： 1.硬指标（客观指标），如实验室检测指标，血压、体温、肌酐等，需要给医生全面的，细致的，可操作的SOP。培训SOP。对培训结果进行评估。,举例（硬指标） 如，研究的结局指标为是否退热，则需要测量患者体温。 操作流程 方式：腋温 使用前要先将温度计度数甩到35以下。 将体温计置于腋下最顶端，水银端和腋下的皮肤紧密接触並夹紧，以免脱位或掉落。 测量5-10分钟。 取出体温计，读取温度数据后，以纸巾擦拭体温计。

14、 间隔3分钟，重复测量2次体温，3次体温结果取其平均值记录在病例报告表中。 注意事项： 1.腋下如有汗液，需擦干再量。 2.若测量未到，松开腋下，则需重新测量，时间需重新计算。 3.喝热饮、剧烈运动、 情绪激动及洗澡需待30分钟后再测量。,2.软指标（主观指标）：是指不可能或难以用直接度量或计数取值而只能凭人们的感受、评价确定其量的指标。如症状、体征等。 软指标受医生个体的影响较大，所以相对于硬指标来讲，软指标的评价更加需要采取措施进行控制。 中医药领域很多通过软指标来反映病人的治疗效果，如疲乏、食欲不振，焦虑等。 此类指标的如何进行质量控制？ 1.指标量化，给医生以可操作的判断标准。现有的或

15、根据课题目的进行设计的。 2.对该标准进行培训 3.培训后评估效果 4.研究过程可进行不同医生之间的一致性评价,临床试验过程中的在质量控制内容,六、不良事件 内容：确认所有不良事件记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案。病人得到及时的处理。 常见问题：原始病历中无AE记录或原始病历和CRF记录不符；日记卡记录的AE未在CRF或/和原始病历中记录；不按规定报告SAE。 解决方法：问题出现的大部分原因为医生不了解什么是不良事件以及上报流程。查询患者原始病历，如出现漏报，与医生沟通后补填。再次强调不良事件的相关定义和上报程序。,发生不良事件后，第一件要做的事是保证 患者的安全。,临床试

16、验过程中的质量控制内容,七、药物管理 内容：检查试验用药储存的地点、条件是否符合要求，是否安全，分发、回收的人员以及有关记录。 常见问题：未有专人专柜管理，科室自行发药药物管理混乱，相关资料登记不全，剩余药物不回收，药物发放、回收、销毁数量不符。 解决方法：尽量选择医院药房发药 固定的人员管理和固定存放地点 强调药物管理的重要性，登记表格 临床试验的剩余药物不能挪做他用,举例 如，如某一治疗乙型病毒性肝炎试验药物的临床试验，其提供的基础治疗药物是拉米夫定，该药临床应用广泛、治疗效果好、价格较贵，负责此项试验项目的研究者认为该药回收后公司也是销毁，非常浪费，不回收送给受试者，既可节约资源、又能为

17、受试者节省药费。,临床试验过程中的质量控制内容,八、随访 内容：研究者按时按要求随访。 常见问题：失访率高，随访超时间窗 解决办法：找到失访原因，尽量避免 如患者因某种顾虑拒绝继续参与试验，通过解释多能继续合作。 如患者因搬家或出国而导致失访，建议医生在试验开始前要留下可靠的联系方式，包括子女的联系方式,保持与受试者的良好关系其是临床试验随访的重要原因。 应该经常与患者沟通新的的信息，这是保证依从性和不失访的重要因素。如随访时通过打电话、信件等解决他们提出的问题。另外定期电话联系、上门随访、召开联欢会、节日赠送小礼品等都是行之有效的方法。,临床试验过程中的质量控制内容,试验方案及更新 研究者手

18、册及更新 伦理资料及伦理委员会批文 知情同意书 随机及盲底信封 试验原始资料：病历、实验室检查 病例报告表,试验相关标准操作规程 药品接收、分发、清点、回收和销毁记录 患者筛选表 试验质量控制相关文件：监查计划、质控报告、监查报告、等。 其他文件,九、试验资料和文档的管理和保存 内容：要求资料完整，归档及时，专人专柜保管。,临床试验过程中的质量控制内容,十、不同试验类型可能需特殊注意的一些方面 随机 内容：确认随机流程正确，按随机结果给予相应措施。 常见问题：医生未掌握流程，进行不正确的随机。如，未按照顺序取随机信封，随意抽取。或是提前打开随机信封，随意打开破盲信封等。 解决方法： 1.随机信

19、封由专人统一管理，放入加锁柜内。 2.培训医生正确的随机流程 纳入合格病人后，向随机信封管理员申请领取信封。 管理员登记该医生的申请，并按本医院内所有受试者进入研究的顺序依次发放随机分配信封。,例如，第1位病人发放病人顺序号为1的随机分配信封、第2位病人发放病人顺序号为2的随机分配信封。管理者登记临床医生的申请时间、随机分配信封的发放时间，具体记录为年、月、日、时、分（例如2009年12月12日15时23分）。 打开信封，按随机分配卡的指示执行处理措施，并将随机分配卡贴于CRF相应页面上。,中医药治疗甲型流感轻症临床研究 随机对照试验 （编号：xxxx） 随机分配结果 医 院 名 称：广东省中

20、医院大院急症科 患者入组顺序号：0001 组 别：试验组 措 施：中医辨证治疗合用西医对症治疗,中医药治疗甲型流感轻症临床研究 随机对照试验 （编号：xxxx） 随机分配结果 医院名称：广东省中医院大院急症科 患者入组顺序号：0001,问题： 1.某课题，科室共需要纳入病人40例，同时有4位医生参与研究，能否把随机信封在研究开始时分别分给4位医生，每人10个？ 2.已经向随机信封管理员申请了1个信封，发现患者被纳入对照组，患者要求退出试验，医生能否保留该信封下次再使用？或是与患者商量，再拆1个信封，直至发现进入试验组？,随机注意事项： 当同一天内如有多个患者合格申请随机分配信封时，建议临床医生

21、依次逐个申请，随机分配信封管理者也应逐个登记发放。切忌同时申请多个随机分配信封，而且不即刻执行。 随机分配信封打开即表示完成随机分配处理，即使病人此时即刻退出而未执行分配结果也应计入随机分配结果处理。没有使用的随机分配信封不得打开，应集中回收。,质控的反馈和记录,反馈：将发现问题当场反馈给负责人及相关人员 质控记录： 质控的日期和人员 质控总体情况小结 对质控发现的数据异常、不依从方案的具体描述 对上述问题已采取、计划采取和/或推荐采取措施的描述。包括负责完成这些措施的人员和预期完成的时间 “没有记录，就没有发生过”,三、质控员、医生在临床试验质量控制中的作用和影响,质控员,一名好的质控员，对

22、试验的成功至关重要。 通常质控员是对全部源数据的核查。因此，一定要认真细致、坚持原则、实事求是的进行质量控制。 质控员要有耐心，不厌其烦的向研究者强调重要环节和内容。 质控员属于内部自查，往往由其他医生或是研究生担任，对于发现的问题要敢于开口。,质控员不能替代医生（研究者）的工作。 质控员将问题反馈给医生，需要医生自行更正。 质控员只负责有关课题进行中的科学性和伦理方面的质控，不能代替研究者进行入选或随访，不能参与患者的治疗方案的选择和出现不良事件的处理。,医生在质量控制中的作用和影响,1. 医生的角色 临床试验的参与者 质量控制的被监督者 配合质控，改进问题 某些医生既是研究者又是质控员,医

23、生在质量控制中的作用和影响,2. 医生工作量大，事务繁琐。不能保证有充分的时间参加临床试验，是医生在临床试验中出现各种问题的重要原因。,医生在质量控制中的作用和影响,3.临床医生临床研究素质不一，对科研的认识程度也不同。其中最常见的是将自己的主观理解或平时的临床工作经验强加到试验中去，导致不能很好的依从试验方案。,医生在质量控制中的作用和影响,4.在试验设计阶段，医生可以参与制定、修订试验方案。一旦试验方案确定，医生只能严格按照方案进行临床试验。,医生在质量控制中的作用和影响,临床科研和临床日常工作的思维不同、工作习惯和方式不同。临床试验是一门专业科学，既有很强的学术性，又有特殊的管理性。 合

24、格的研究者要花一定的精力来进行临床试验，遵循患者第一和严格遵从实验方案的原则，这是保证临床试验高质量顺利进行的必要条件。,参考文献,Guidance for Industry “Oversight of Clinical Investigations A Risk-Based Approach to Monitoring”.2011. ICH Expert Working Group. ICH Harmonized Tripartite Guideline: Guideline for Good Clinical Practice. 1996. 杨春梅, 黎艳艳, 李华荣 . 药物临床试验中研究者存在的问题与对策. 医药导报. 2011. 30(1): 131-133 朱俊 . 如何在中国开展临床试验(三)一个临床研究者的经验分享. 中国处方药. 2010(11): 12-13,谢 谢！,