社区获得性肺炎初始治疗无反应治疗策略.ppt

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1、社区获得性肺炎初始治疗无反应治疗策略,社区获得性肺炎( CAP)初始治疗是一种经验性治疗，6% -24%住院CAP对初始抗生素治疗没有反应，重症患者可能上升到31%。出现初始治疗无反应的原因非常复杂， 既有治疗不当的问题，也可能是初始诊断错误。定义CAP治疗无反应本身也不具备统一标准，由于观察时间点和评价指标的不同，表述方法不尽一致，应用最广的概念是无反应肺炎，此概念在1991年就有人表述，1998年美国感染病学会( IDSA) CAP指南即对CAP治疗失败的原因和处理做了分类，2001年美国胸科学会(ATS)的CAP指南对此问题做了进一步阐述，为国内熟知的当属2007年IDSA和ATS共同发

2、布的成人CAP指南中对无反应肺炎的概念做了明确定义和详尽阐述，并对无反应的原因做了分析并推荐了处理的流程。,CAP治疗失败的定义和分类,CAP的治疗成功取决于3个因素。(1)宿主特征，如免疫功能、营养情况、基础疾病、年龄等； (2)病原学特征，如毒力和侵袭性、对抗菌药物的敏感性；(3)抗菌药物的特性，如疗程和药动学特性。 尽管CAP病原体非常复杂，但通常情况下，一般意义上CAP治疗是针对细菌性肺炎的治疗，兼顾不典型病原体包括肺炎衣原体、肺炎支原体和军团菌，但不覆盖病毒、真菌、寄生虫等特殊病原体。CAP抗菌药物最终目标应该是肺部新出现炎症的吸收消散，但通常这个过程长达4周以上，而有效抗菌药物治疗

3、并不需要如此长时间，因此临床评价有效，不能依赖影像上的吸收，通常临床研究采用更为简单的标准如临床症状体征及实验室检查的变化。,CAP初始治疗结局分治疗成功和失败，治疗成功一般用临床改善和临床稳定来表述. 2007年CAP指南临床稳定标准必须符合: (1)体温37.8；(2)心率100次/min；(3) 呼吸24次/min；(4)收缩压 90 mmHg (1 mmHg = 0.133 kPa)； (5)呼吸室内空气时动脉血氧饱和度90%或者氧分压7. 98 kPa；(6)能够维持口服； (7)精神状态正常。 评价指标都可以简单操作，而我们通常复查的指标如白细胞、C-反应蛋白、降钙素原(PCT)并

4、没有推荐。而相对于临床稳定来说，治疗失败包括无反应和恶化。,CAP临床稳定的平均时间是3 d，早期失败指在3 d内出现死亡或者败血性休克、需要机械通气入住ICU的情况，出现病情恶化时肺部阴影增加超过50%也就是进展性肺炎；晚期失败多指住院3 -7 d临床没有达到前述临床稳定指标，一般都用无反应肺炎来表述；抗生素治疗经过10 d 后，仍有肺部浸润阴影，临床状况无改善或恶化，或肺炎发病 12周后肺部阴影无明显吸收定义为不吸收肺炎，如4周吸收不到50%一般称延迟吸收肺炎 。图1对CAP初始治疗的转归做了很好的说明。,2. CAP初始治疗失败的原因：,由于时间点的不同和治疗无效判断指标不同，不同时期失

5、败的原因并不等同，2007年美国CAP指南对不同类型无效的病因总结如表,没有改善 早期（72小时治疗） 正常反应 延迟 耐药微生物感染 没有覆盖病原体 药物的敏感性不够 肺炎旁胸腔积液或肺脓肿 医院内二重感染 医院内肺炎 肺外感染 非感染因素 肺炎并发症（如机化性肺炎） 误诊：肺栓塞、心功能不全、血管炎、药物热,恶化或进展 早期（72h） 重症 耐药微生物 没有覆盖病原体 药物的敏感性不够 感染扩散 肺脓肿/肺炎旁胸腔积液 心内膜炎、脑膜炎、关节炎 不正确的诊断 肺栓塞、吸入、ARDS 血管炎（如SLE） 延迟 医院内二重感染 医院内肺炎 肺外感染 合并症急性加重 并发非感染性疾病 肺栓塞 心

6、肌梗死 肾功能不全,简单来说，治疗失败的原因分4个类型，第一类是起始治疗不足，主要原因起始治疗分层错误没有覆盖目标病原体或者是没有估计到病原体耐药包括耐药肺炎链球菌 (DRSP)、耐药的铜绿假单胞菌、产酶的肠杆菌细菌或者MRSA；第二类是少见病原体感染如结核分歧杆菌、真菌如隐球菌和曲霉菌、奴卡菌、卡氏肺孢子菌、流感病毒、汗塔病毒等；第三类是出现并发症如脓胸或坏死性肺炎或有血源性播散； 第四类是非感染性疾病，也即类肺炎性疾病如肺栓塞、肿瘤引起的阻塞性肺炎、淋巴瘤、隐原性机化性肺炎、血管炎、各种间质性肺疾病、过敏性肺炎、药物相关的肺疾病、嗜酸性肺炎等。,CAP治疗失败的临床策略和思路,事实上CAP

7、治疗失败对于部分患者来说不是真正意义上的失败，而是初始诊断错误，只是因为疾病类似肺炎而按照CAP治疗，不可能对抗菌药物有效。因此，CAP治疗失败不仅仅是治疗问题，也是诊断问题。CAP初始治疗过程需要每日观察治疗效果，临床症状和体征改善 改善不明显时需要重新评估诊断，可以参照图2的流程处理。临床医生在此过程需要逐项审视表2问题。,表2 出现CAP治疗无反应时需要思考的问题,1 确认治疗无反应 是否观察时间不够？72h 是否有些指标在好转？CRP、PCT在下降 2 确认是否按照CAP 指南用药？ 是否覆盖了肺炎链球菌、不典型病原体？ 是否考虑了肺炎链球菌耐药的可能，剂量是否足够? 是否按照指南分层

8、用药，是否考虑到了许多修正因素? 3 是否存在免疫抑制的情况? HIV感染、肿瘤化疗、器官移植 4 是否是特殊病原体? 病毒、结核、真菌、PCP 5 有否机械性的因素? 有否阻塞性肺炎比如肿瘤或者异物的阻塞和压迫? 6 是否忽视了引流或者其他远处的感染灶? 肺脓肿、脑脓肿、心内膜炎？骨髓炎? 肝脓肿? 7 是否是类似肺炎的非感染性原因？,CAP治疗无反应,重新评估诊断,CAP的诊断 微生物：血、痰、尿 影像学：重复胸片或CT,并发症 脓肿、脓胸 阻塞性因素 医院内感染 器官功能衰竭,非感染性因素 炎症性疾病 药物热 肿瘤,1条或多条 持续发热 新的浸润阴影 CRP或PCT持续升高 新的器官功能

9、衰竭,治疗,调整抗菌药物和剂量,支气管镜 引流 解决外科问题,治疗不合适考虑停用抗生素,表2的问题，最后归结到CAP诊断与否，临床治疗反应好时我们不需要怀疑诊断问题，治疗效果不佳时我们需要审视治疗方案，治疗方案不合理时我们需要改变治疗方案重新观察治疗反应，CAP的治疗始终兼有诊断的作用.治疗成功特别是最后影像上的吸收才从真正意义上确认CAP诊断，因此起始抗菌药物的治疗正确与否就显得非常重要.正确的起始治疗可以避免重新改变方案评价疗效，对于本来就是特殊病原体或者是类肺炎疾病的患者来说，可以缩短修正诊断的时间。,那么对于CAP来说，什么是足够的起始治疗。国外CAP病原学研究提示，CAP最常见的病原

10、体是肺炎链球菌和非典型病原体包括肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌。 国内刘又宁主持的CAP流调表明肺炎支原体阳性率最高占20.7% ，其后依次是肺炎链球菌(10.3% )、流感嗜血杆菌 (9.2% )、肺炎衣原体(6.6% )、肺炎克雷伯杆菌(6. 1 % )、嗜肺军团菌(5. 1 % )。何礼贤、胡必杰主持的另一个CAP流调结果肺炎链球菌是第1位病原体，占32.6% ，其次是流感嗜血杆菌占22.7% ，血清学检查肺炎支原体阳性占38.9% ，肺 炎衣原体占11. 4%。两个调查都显示肺炎链球菌和不典型病原体可以混合存在。因此，CAP初始治疗，国内外指南最主要的目标病原体是肺炎链球菌，北美的

11、指南同时覆盖不典型病原体。只有在那些有特殊危险因素特别是经常暴露于医疗机构、存在慢性肺部疾病需要反复应用抗菌药物的患者需要覆盖肠杆菌科细菌或者是假单胞菌。特殊病原体如结核分枝杆菌、隐球菌、肺袍子菌并不是正常宿主CAP初始治疗需要覆盖的问题。,近20年来，国内外肺炎链球菌对青霉素和红霉素耐药逐年上升，2009-2010年王辉等主持的亚州社区呼吸道病原体的耐药分析表明，中国大陆地区肺炎链球菌青霉素的耐药率为24.5%、中介27.1% ，最小抑菌浓度90分倍数 ( MIC90)为4 mg/L，对肺炎链球菌活性相对较好的头孢曲松耐药率为10.2% ，中介为5% ，MIC90为4 mg/L；大环内酯类则

12、显示高度的耐药性，阿奇霉素的耐药率高达88.1% ， MIC50和MIC90都为32 mg/L，克拉霉素的耐药率也为 87.4%1。其他多项研究也表明大环内醋类在大陆地区为 erm介导的高水平耐药；呼吸氟喹诺酣类则基本保持敏感，其中以莫西沙星的敏感性最高( 99. 1 % ) ， MIC90仅为 O. 125 mg/L，左氧氟沙星的耐药率为2.6%， MIC90为 1 mg/L。多因素分析显示临床上耐药肺炎链球菌感染多发生于老年( 65岁)、过去3个月内用过喹诺酮类药物、酗酒、接受免疫抑制治疗、多种内科并发症或在幼儿园的儿童。 因此，传统治疗肺炎链球菌的药物大环内酰类的地位受到挑战。2007年

13、美国CAP指南已经不推荐高水平( MIC 16 mg/L)耐大环内酰类肺炎链球菌高发地区( 25% )单用大环内酰类治疗，而国内大中城市的调查都符合这一点。,随着美国临床实验室标准化协会(CLSI)将非脑膜炎肺炎链球菌折点调整，青霉素耐药肺炎链球菌的比例下降，理论上青霉素可以作为肺炎链球菌的目标治疗，但青霉素不到1 h的半衰期，要达到有效的PK/PD参数(T MIC超过40% )需要间隔4 h给药，临床应用受到限制。 1999年Gleason等2发现2代头孢菌素联合大环内酰类、非抗假单胞菌的3代头孢菌素联合大环内酶类、呼吸氟喹诺酮类单用3个起始CAP治疗方案能降低老年住院CAP 30 d病死率

14、由此确定了北美治疗CAP的2个基本方案， 即单用氟喹诺酮和B-内酰胺类联合大环内酯类。但在B-内酰胺类药物的选择上，并非所有的3代头孢菌素如头孢哌酮、头孢他啶都合适，而应该选择对肺炎链球菌活性较强的头孢曲松、头孢噻肟。,呼吸氟喹诺酮和B 内酰胺类联合大环内酯类2种治疗方案孰优孰劣的问题争议颇多，理论上呼吸氟喹诺酮有诸多优势比如对耐药肺炎链球菌敏感、没有发现支原体的耐药、 每日l次用药、有相应的序贯药物等，而2007年美国CAP指南推荐这两个方案时建议使用近3个月没有暴露的一组药物是为了减少耐药的风险。但MedeneMez等3研究发现，氟喹诺酮类初始治疗是CAP 治疗失败率低的独立相关因素，最

15、近Ott研究 4也发现接受莫西沙星组患者治疗失败率低 (10.9%对20.6%，P 0.001) ，与单用B 内酰胺类相比，多因素分析也显示莫西沙星是减少治疗失败的独立因素(OR O. 43 ，95 % CI O. 27 - O. 68 )而在B 内酰胺类联合大环内酯类组没有显示这种差异(OR O. 68，95% CI O. 38 -1. 21) 。,经验用药治疗CAP，初始治疗选择不当，可能出现感染向周围或远处迁徙，如出现肺脓肿、脓胸，也可能导致修正诊断延误，以致住院时间延长、病死率升高。就没有基础疾病和修正因素的患者来说，呼吸氟喹诺酮类药物如莫西沙星在 CAP初始治疗的优势非常明显，同时覆

16、盖耐药肺炎链球菌和不典型病原体，可以降低治疗失败率，缩短达到临床稳定的时间，早期序贯治疗以缩短住院时间。临床上有一种错误的倾向，就是把重症肺炎等同于耐药菌或者特殊病原体感染， 出现CAP治疗效果不住时盲目覆盖多耐药的革兰阴性杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、曲菌，事实上重症 CAP需要覆盖的基本病原体依然是肺炎链球菌和嗜肺军团菌，对于没有免疫损害和修正因素的CAP重症患者，耐药革兰阴性杆菌和特殊病原体的可能性很少，莫西沙星依然是一 个有效的选择，在流感流行季节则需要考虑流感病毒感染,总结,CAP初始治疗无反应的原因，除了不切当的治疗，也有初始诊断不正确的问题，初始治疗选择正确，能够尽快让患者的诊断回归到本身的疾病。起始的充分治疗也不是高新超广谱就好，而是需要充分了解CAP基本病原体和耐药情况，才能避免盲目升级抗菌药物和过多联合用药，减少抗菌药物的滥用。,