生综考试终极版资料.doc

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1、生综一：基于BLAST序列比对的未知基因功能分析：1、利用其他字母掩盖低复杂序列区域，防止假阳性的产生。2、对查询序列作如下处理：（1）给定单词（word）长度w（一般蛋白质为3，核酸为11）和打分矩阵，将长度为n的查询序列从第一位到最后一位拿到n-w+1个单词（2）创建一个单词列表，其中的单词为经与上述单词比对打分后分数高于T的长度为w的单词。（3）单词表中的单词称为种子(seed),将单词表中的每一个单词在所有的数据库序列中找到其出现的每一个位置3、用动态规划的方法沿左右两个方向延伸种子直到打分不低于某一个临界分值（允许暂时低于该值）。得到的结果称为高分片段对（high-scoring s

2、egment pair, HSP）。4、BLAST算法得到的结果的统计显著性分析：计算E-value。它指对一个给定的打分值在随机情况下在数据库中搜索比对的结果数目的期望。结果：E值：越低越好；序列比对得分Score: 越高越好；高得分片段的相似度Identity：越高越好。同源建模步骤及应用SWISS-model：同源建模方法预测蛋白质结构。一般由四步完成。1。 从待测蛋白质序列出发，搜索蛋白质结构数据库（如PDB，SWISS-PROT等）， 得到许多相似序 列（同源序列），选定其中一个（或几个）作为待测蛋白质序列的模板； 2。 待测蛋白质序列与选定的模板进行再次比对，插入各种可能的空位使两

3、者的保守位置尽量对齐； 3。 建模：调整待测蛋白序列中主链各个原子的位置，产生与模板相同或相似的空间结构待测 蛋白质空间结构模型； 4。 利用能量最小化原理，使待测蛋白质侧链基团处于能量最小的位置。动力学模拟在蛋白质结构分析中的应用（1）蛋白折叠研究；（2）酶催化反应机理研究；（3）蛋白结构与功能关系研究（4）蛋白模型优化；（5）配体-受体诱导契合研究；（6）自由能计算研究转录因子（核受体）的调控细胞核内，核受体通过三种基本的作用模式调节基因转录：1，核受体与其伴侣转录因子的二聚体受到其配体亲脂性小分子激活后结合至靶DNA的靶序列从而调节转录；2，该二聚体受到配体激活后招募其他转录因子，通过其

4、他转录因子与靶DNA的靶序列结合调节转录；3，该二聚体受到细胞表面受体或CDK蛋白激酶的激活而与靶DNA的靶序列结合调节转录。此外，最新研究发现核受体能够与胞浆蛋白发生相互作用，提示其可能具有转录因子之外的功能。细胞周期研究策略和方法：有丝分裂摇落法：得到M期细胞化学同步法：DNA合成阻断，同步于S期；中期阻断法，同步于M期。免疫组化、western blot：检测参与细胞周期调控的蛋白质Brdu掺入实验：鉴别S-期细胞显微注射：（在高倍倒置显微镜下，利用显微操作器（Micromanipulator），控制显微注射针在显微镜视野内移动的机械装置，用来进行细胞或早期胚胎操作的一种方法）细胞融合：

5、细胞核和细胞质对细胞周期进程的影响细胞凋亡的研究方法和策略：形态学检测：染色（HE染色、吖啶橙荧光染色、细胞骨架染色）、光镜观察、扫描电镜观察、投射电镜观察。DNA琼脂糖凝胶电泳（琼脂糖凝胶电泳是用琼脂糖作支持介质的一种电泳方法。其分析原理与其他支持物电泳最主要区别是：它兼有“分子筛”和“电泳”的双重作用。）tunel technique（DNA原位末端标记-tunel法染色）彗星电泳（包括测定DNA双链断裂的中性单细胞凝胶电泳技术和测定DNA单链断裂的碱性单细胞凝胶电泳技术）流式细胞检测（是一种在功能水平上对单细胞或其他生物粒子进行定量分析和分选的检测手段，它可以高速分析上万个细胞，并能同时

6、从一个细胞中测得多个参数，与传统的荧光镜检查相比，具有速度快、精度高、准确性好等优点，成为当代最先进的细胞定量分析技术）生综二：模式形式：各种类型细胞并非无序排列，而是按照一定的空间模式排列。原肠胚形成：原肠胚形成是由囊胚细胞迁移、转变形成的，它由三层细胞层构成：外胚层(ectoderm)、中胚层(mesoderm)、内胚层(endoderm)。在囊胚不断向内凹陷的过程中，形成外、中、内三个胚层，内胚层中间的空间是原肠腔。外胚层和内胚层最终形成组织的鞘，即上皮(epithelia),覆盖在器官的外表面和内表面。原肠胚外胚层发育成神经系统,感觉器官,表皮及其附属结构;中胚层发育成骨骼,肌肉,循环

7、,排泄,生殖系统等;内胚层发育成肝,胰等腺体,呼吸道,消化道的上皮。胚胎由囊胚继续发育，由原始的单胚层细胞发展成具有双层或三层胚层结构的胚胎，称为原肠胚（或神经胚）。程序性死亡：又名细胞凋亡，是一个主动的由基因决定的自动结束生命的过程。具体指细胞遇到内、外环境因子刺激时，受基因调控启动的自杀保护措施，包括一些分子机制的诱导激活和基因编程，通过这种方式去除体内非必需细胞或即将发生特化的细胞。程序性死亡的意义：作为细胞的一种基本生物学现象，在多细胞生物去除不需要的或异常的细胞中起着必要的作用。它在生物体的进化、内环境的稳定以及多个系统的发育中发挥重要的作用。1.结构和形态形成：PCD在器官发生和组

8、织重塑中发挥至关重要的作用。其中众所周知的就是高等脊椎动物中手指（脚趾）的形成。在胚胎发育期间借助于指间的细胞凋亡，我们才有了手指而不是鸭蹼。2.清除结构：在发育的过程中，机体借助于PCD清除掉那些不再需要的，发挥过渡功能的结构。其中包括进化残留物、单性别中需要或仅短暂发挥功能的结构。例如，人在胚胎阶段是有尾巴的，正因为组成尾巴的细胞恰当地死亡，才使我们在出生后没有尾巴。如果这些细胞没有恰当地死亡，就会出现长尾巴的新生儿。3.调控细胞数目：发育中的组织和器官主要依赖于细胞分裂和PCD之间的动态平衡以维持适当的细胞数目。大多数的器官，例如神经细胞、免疫系统和生殖系统均借助于PCD清除过度生成的细

9、胞。4.清除潜在危险。PCD还可在发育阶段和成人后的生命过程中发挥保护作用清除异常及潜在危险的细胞。如何提高ips的诱导效率：现阶段，iPS 细胞的获得效率很低，大约万分之几到千分之几。导致体细胞重编程为iPS 细胞效率低下的原因主要是因为现阶段对其相关的分子机制的研究尚不清楚。由于成体细胞通过去分化途径重编程为iPS 细胞是一个缓慢而复杂的过程，有诸多分子参与其中。而Oct-4、 Sox2、 Klf4及c-Myc这四个基本因子在iPS 细胞形成过程中的作用机制也尚不明确。再者，即使是最通用的通过病毒转染方式来诱导，其转染效率也并非100%，而同时表达四个因子的细胞比例就更低了。此外，这四个因

10、子诱导得到全能iPS 细胞也属于随机事件，而该事件依赖于体细胞中Oct-4等干性转录因子随机发生的渗漏表达以及表观遗传学的随机性变化。试想如果能够选择合适的成体细胞作为重编程起始细胞，加入恰当的小分子化合物来催化，把这种随机事件变成必然事件，必然会高效率的诱导iPS 细胞的形成低浓度氧环境。京都大学教授山中伸弥等人在iPS细胞研究过程中，发现机体内的干细胞总是集中于氧气相对少的地方。于是，他们在利用人体皮肤细胞培养iPS细胞时把培养环境的氧浓度从通常的21%降到5%，发现iPS细胞的生成效率可提高到原来的2.5倍至4.2倍。但如果进一步降低氧浓度到1%，就会适得其反导致部分细胞死亡。研究人员又

11、利用实验鼠的皮肤细胞培养iPS细胞，发现5%的氧浓度也是最合适的。小分子化合物的参与。越来越多的研究表明，通过不同转录因子的组合或者与小分子化合物联用，都可以极大提高鼠和人体细胞重编程为iPS 细胞的效率，这些小分子化合物在促进细胞重编程方面起重要作用。而当在培养液中加入小分子化合物BIX 或PD0325901 与CHIR99021，则可显著提高重编程效率。组蛋白甲基转移酶G9a 的抑制剂BIX-01294 最早被发现可替代Oct-4, 与其余的3 个重编程因子一起诱导NPCs 形成iPS 细胞。此外, BIX-01294 还可提高Oct-4 和Klf4 两个因子重编程NPCs 的效率。不同组

12、织来源的体细胞其诱导效率不同。Aasen等人研究表明，以从发根鞘部位生发的角质层表皮干样细胞为供体细胞，同样通过逆转录病毒介导表达Oct-4、 Sox2、 Klf4及c-Myc，成功诱导iPS 细胞形成，并经过mRNA水平检测，发现其诱导效率与成纤维细胞相比，大约提高了100倍，而且iPS克隆出现的时间也缩短至10天，出现速度也提高了近两倍。除此之外，信号转导通路的激活，如Wnt通路;表观遗传信息的修饰都可以提高iPS 细胞形成效率。1、化学物质，如TGF受体抑制剂2、小分子，如BIX-01294和BayK8644 中科院上海药物研究所/国家新药筛选中心的百人计划女博士谢欣，本研究工作得到中科

13、院干细胞先导专项及科技部重大科学研究计划的支持。Lithium, an anti-psychotic drug, greatly enhances the generation of induced pluripotent stem cells. Cell Research .2011-07-05干细胞具有在体外大量增殖和分化为多种细胞的潜能，可为再生医学的替代疗法提供充足的细胞来源。2006年以来，日美科学家利用病毒载体转染不同转录因子（Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc等），成功将体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPS）。iPS细胞具有和胚胎干细胞类似的功能，却绕开了胚胎干细胞研

14、究一直面临的伦理和法律等诸多障碍，因此在医疗领域的应用前景非常广阔。然而病毒载体及原癌基因的应用使iPS的安全性受到质疑；而且iPS的诱导效率也有待进一步提高。因此科学家们一直致力于寻找新的方法来减少转录因子的数量、避免转录因子的整合并提高的重编程效率。博士生王荃、许新秀等在筛选了近两千个小分子化合物后发现，用于抗抑郁和治疗躁狂的老药LiCl能显著增加iPS克隆数。在小鼠体细胞重编程过程中，LiCl能提高四因子诱导效率5倍，三因子诱导效率近60倍，使重编程效率接近15%。在人体细胞重编程过程中，LiCl可有效提高Oct4单因子诱导人iPS的成功率。机理研究揭示，LiCl的促重编程作用并非主要通

15、过对GSK3b的抑制。与其他GSK3b抑制剂不同，LiCl不仅能增加干细胞基因Nanog的表达，还能提高Nanog的转录活性。LiCl还能通过降低H3K4特异性组蛋白去甲基化酶LSD1的表达来改变细胞的表观遗传修饰，从而提高细胞重编程效率。本研究不仅发现了有效提高重编程效率的小分子化合物，也部分揭示了重编程的机理，还为老药新用提出了新的思路。3、抑制p534、维生素C 诱导多能性干细胞（induced pluripotent stem cells，iPS cells）是具有胚胎干细胞特性的一种细胞， 由体细胞诱导而来，可作为胚胎干细胞最好的替代品用于科学研究和临床治疗。但是iPS细胞的成功诱导

16、比较复杂，诱导效率一直是科学界的难题，通常每万个细胞才能诱导成功一例iPS细胞。最近，中科院广州生物医药与健康研究院裴端卿带领的研究小组发现，通过在培养过程中添加维生素C可使iPS诱导效率提高10倍。通过老鼠和人细胞实验发现，培养时添加维生素C可促进相关基因表达，推动体细胞进入重编程状态。Cell Stem Cell, 24 December 2009 Vitamin C Enhances the Generation of Mouse and Human Induced Pluripotent Stem Cells5、microRNAs ，如miR-291-3p, miR-294, and

17、miR-295北京大学生命科学学院邓宏魁研究组和北京大学定量生物学中心汤超研究组合作，首次证明小鼠体细胞编程可由调控分化的基因完成，并在此基础上提出细胞命运决定的“跷跷板模型”。2013年5月23日，该成果研究论文“Induction of pluripotency in mouse somatic cells with lineage specifiers”于细胞（Cell）期刊以封面文章形式在线发表。细胞同期还配发了希伯来大学Nissim Benvenisty教授对该工作的评论文章。 2006年，日本科学家Shinya Yamanaka发现向小鼠体细胞转入胚胎干细胞特异因子（OCT4, S

18、OX2, KLF4, c-MYC）可以完成体细胞的重编程。在此之后，细胞重编程领域普遍认为向目标细胞状态的转变需要依赖于在目标细胞中特异高表达的因子的诱导。因此目前发现的能在细胞重编程中发挥作用的因子均在胚胎干细胞中高表达并且与细胞干性维持紧密相关。 传统观点认为分化因子与干性因子是相互拮抗、相互抑制的。干性基因在胚胎干细胞中高表达，抑制分化基因；分化基因在胚胎干细胞中不表达或低表达，高表达这些分化因子将抑制干性因子，破坏胚胎干细胞多能性的状态，导致其分化。 邓宏魁研究组通过大规模筛选发现，细胞重编程中至关重要的干性因子OCT4能够被调控中内胚层（ME）发育和分化的因子（如GATA3，GATA

19、6，PAX1）代替；SOX2能够被调控外胚层（ECT）发育和分化的因子（如GMNN）代替。汤超研究组根据这一发现创新性地建立了“跷跷板模型”，该模型可更好地理解中胚层基因和外胚层基因在重编程过程中相互抑制和相互平衡的关系，这种关系可能决定了细胞命运的维持和改变。这一模型提供了诱导体细胞重编程的其它方法的预测，甚至还有一个出乎意料的模拟结果：如果同时过表达中内胚层和外胚层基因，就可以达到平衡从而同时替代SOX2和OCT4。进一步的实验结果也证实了这一可能，首次实现了用ME分化因子和ECT分化因子同时替代了细胞重编程过程中最关键的两个干性因子OCT4和SOX2。这一发现改变了向目标细胞状态的转变需

20、要由在目标细胞中高表达的因子诱导的这一传统观点，为研究细胞命运转变提供了新视角，为理解细胞重编程和细胞命运决定的机制提供了新认识。iPS诱导过程的分子调节机制：1. 标志物表达改变2. MET的调节3. 表观遗传学调节作用4. 信号转导 细胞重编程：指已分化的体细胞在特定条件下，其生长和发育的程序重新转变，成为另一型细胞，特别是恢复到全能性状态，逆转成诱导多能干细胞的过程。全能/多能/单能干细胞：干细胞（Stem Cell）是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称为“万用细胞。干细胞（stem cells，SC）是一类具有自我复制能力（self-rene

21、wing）的多潜能细胞。根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞（embryonic stem cell，ES细胞）和成体干细胞（somatic stem cell）。根据干细胞的发育潜能分为三类：全能干细胞（totipotent stem cell，TSC）、多能干细胞（pluripotent stem cell）和单能干细胞（unipotent stem cell）。全能干细胞是指受精卵到卵裂期32细胞前的所有细胞。多能干细胞具有分化出多种细胞组织的潜能，但失去了发育成完整个体的能力，发育潜能受到一定的限制。单能干细胞是只能向一种类型或密切相关的两种类型的细胞分化。光遗传学（optogene

22、tics）：结合遗传工程与光来操作个别神经细胞的活性，发现脑部如何产生波（gamma oscillations），并为它们在调控脑部功能中的角色提供新证据，这将有助于发展一系列脑相关失调的新疗法。胶质递质(Gliotransmitters) ：胶质递质是由胶质细胞释放的化学物质，能辅助神经元和其他胶质细胞的交流，通常由钙离子作为其释放信号。但是最近的研究对钙离子在其中的作用提出了质疑，或许还需要对这个定义进行修饰。该技术还可以推广到所有类型的神经细胞，比如大脑的嗅觉，视觉，触觉，听觉细胞等。AD的病理特征，预防和治疗的前沿展望1）病理特征：大体病理特征：大脑的萎缩：脑萎缩明显，大脑皮层变薄，脑

23、沟变宽变深，脑室扩大；大脑神经元数目减少显著，边缘系统的改变最为明显；脑组织中一般不存在较大的或明显的局灶性变化。组织病理特征：老年斑：核心是淀粉样蛋白(A)；残存神经元突起；星形、小胶质细胞炎性增生；在边缘系统较多；神经原纤维缠结：神经细胞内的神经原纤维增粗、扭曲而形成缠结。常见于海马、杏仁核、颞叶内侧及额叶皮质的神经元。这一变化是神经元趋向死亡的标志；神经元变性丢失，星形和小胶质细胞增生2）预防：目前尚无明确的临床证据证明AD可以预防，但是在实验室水平获得的研究结果对预防有以下几点提示：有望接种疫苗来预防：（脑啡肽酶（neprilysin）可防止淀粉样蛋白蓄积，随年龄增长，负责生成脑啡肽酶

24、的基因功能出现衰退，因而导致AD；日本理化学研究所科学家将脑啡肽酶基因（neprilysin gene）植入AAV病毒载体，并注射到AD模型鼠血管中。结果显示，此基因在脑内帮助形成脑啡肽酶。接受注射鼠脑内A 比其他AD鼠减少约30，学习和记忆能力也恢复正常水平；这种基因注射疗法较一些脑神经疾病的基因疗法更简单易行，甚至将来有可能实现AD的预防接种。）降低大脑默认模式网络（DMN）易伤性的因素可以延缓A沉积并降低AD的风险: 减少DMN内的最有效的办法就是勤奋工作、尽情玩耍与充足的睡眠。阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)，又称老年性痴呆，是最常见的痴呆类型 AD是一种具有年

25、龄相关性的以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性变的疾病. AD有以下三种公认的发病机制：微管相关蛋白tau异常神经原纤维缠结；B淀粉样蛋白(A13)毒性；基因突变学说(编码APP、PSEN1(presenilin 1)、PSEN2(presenilin 2)的基因变异与早发性AD相关)痴呆是最严重的认知功能损害，呈进展性和不可逆性，目前，当患者被发现患有AD时，往往已经开始发生脑萎缩，美国药品研究和生产商协会(PHRMA)发布的“2010年阿尔茨海默病药物开发报告”指出，如果有一种药物可以把阿尔茨海默病的发生延迟5年，也会为美国的医疗保健节省4 470亿美元。近年关于AD的治疗

26、在传统的胆碱酯酶抑制剂和兴奋性氨基酸受体拮抗剂的研究基础上有了飞速的发展，如抗淀粉样肽策略、分泌酶调解抑制剂、免疫治疗、神经保护策略和疫苗开发等 。31抗淀粉样肽策略及分泌酶调解抑制剂b淀粉样蛋白前体蛋白(APP)第一步是被 a一分泌酶或b一分泌酶进行酶切，据此分为仅a一分泌酶或b一分泌酶途径，依此决定Ab是否生成。APP正常的代谢途径是仅a-分泌酶(SAa)水解生成sAPPa途径；另一条是APP经b一分泌酶水解生成sAPPb途径，继之在r一分泌酶(SAr)作用下产生Ab。干扰分泌酶活性的药物是目前治疗AD的发展最快的一类药物，有三条途径：增强SAa活性药物，可以使APP避免经过b一分泌酶途径

27、，减少Ab的产生；降低b一分泌酶活性药物；降低r一分泌酶活性药物。32增强SAa活性药物目前有三个候选的a 一分泌酶：ADAM9、10、17，它们均属于解聚金属蛋白酶家族。有报道称，上调AD小鼠模型中ADAM一10的水平，使sAPPa分泌增加，减少Ab的产生和老年斑的形成，认知能力好转旧。在细胞和动物模型上证实具有增强SAa活性的物质有佛波酯、毒蕈碱激动剂、5-羟色胺(5-HT)、谷氨酸、雌激素、降胆固醇药和特异性PKC激活剂 。33 b-分泌酶抑制剂BACE1是脑内主要SAb，在b位点上裂解APP目前在转基因小鼠证实了2个肽类BACE一1抑制剂其中1个已进入I期临床试验旧。还有一组非肽类BA

28、CE一1抑制药物，仅有KMI-429体内证实对BACE1有抑制效应. 其他BACE一1抑制剂的实用性不明.34 r 一分泌酶抑制剂r一分泌酶是多蛋白复合体，由4个亚基组成：早老素(PSs)、NCT(nicastrin)、前咽缺陷蛋白1(APH1)和PSs增强子2(PEN2)。其中，PS是催化亚基，有切割底物的功能，它发生突变是AD发病的重要原因。PS不但涉及ab产生，也涉及APP细胞内结构域(AICD)产生 。AICD调控基因转录和加工Notch，由于Notch在造血器官和免疫系统发育过程中起关键作用，所以，r分泌酶抑制剂应有很好的选择性，才能避免此类问题的发生。诺贝尔奖获得者Paul Gre

29、engard试验室的一项结果声称，对抗癌症的药物imatinib具有与触发B淀粉样斑块形成的蛋白质结合的独特能力Greengard试验室新的研究结果显示这种蛋白质被称为 r一分泌酶的激活蛋白(GSAP)，imatinib在没有影响Notch信号途径情况下。成功地抑制了 r一分泌酶形成13淀粉样肽的能力，不幸的是imatinib分子不能通过血脑屏障。这一发现发表在2010年9月2日的(Nature)杂志上。与imatinib药理作用类似，却能够通过血屏障并靶向GSAP的药物的研究开发，将导致AD治疗的根本改观35疫苗及免疫学治疗利用人工合成的Ab疫苗免疫接种，诱导抗体靶向作用于Ab的免疫治疗有望

30、成为AD治疗的新途径。近年来，美国、英国等国家分别研制出治疗AD的疫苗，但均在期临床试验期因出现严重的变态反应性脑炎导致失败。奥地利AFFiRiS生物技术公司开发的Afitope ADO2疫苗现处于期临床试验，期望能在不导致脑炎的情况下成功诱导抗体的产生。近十多年来，大量的流行病学研究证明血管性危险因素(高血压、糖尿病、脂质异常、肥胖等)及不良生活方式是包括AD在内的多种认知功能损害的危险因素。Rasgon等 发现糖尿病患者认知功能异常或AD的发病率较对照人群高23倍，于是有学者提出AD是“3型糖尿病”。最近的研究显示新的糖尿病药物有助于增强脑内细胞的生长，从而发挥治疗AD的作用，此类药物包括

31、诺和诺德的利拉鲁肽和礼来的百泌达。糖尿病药物用于治疗AD的新思路还需要进一步的研究来证实。多个国家的队列研究结果提示生活模式的干预可预防AD的发生：保证充足的睡眠，低蛋白饮食及保持一定的体力活动均是预防的关键。胶质细胞的类型及新功能1）分类：星形胶质细胞；少突胶质细胞；小胶质细胞；嗅球成鞘细胞（课件中只说了这4个类型，另外应该还有施旺细胞，卫星细胞，ependymal cell，radial glia， enteric glia cell）2）经典功能：1.框架、支持作用；2.修复、再生作用；3.免疫应答；4.物质代谢和营养中心；5.绝缘；6.稳定细胞外的K+浓度；7.参与某些递质的生物活性物

32、质的代谢；8.增强突触形成与强化突触传递；新功能（课件中只讲了少突胶质前体细胞（OPC）的新功能）：1.形成髓鞘，脱髓鞘，重建髓鞘；2.参与突触的形成，使突触具有可塑性；3.为非常规细胞形成通用的突触；4.参与缺血性脑损伤的修复。（1)、星形胶质细胞：构成血脑屏障；在病理损伤中参与脑缺血缺氧等病理损伤过程；与神经元形成三重组分突触；维持细胞外环境的稳定、信号传导和神经发育；突触吞噬。（2）、少突胶质细胞：a是中枢神经系统内的成髓鞘细胞b、具有抑制神经生长的作用（3）、小神经胶质：静息状态下无抗原提呈和吞噬功能，活化后具有吞噬与抗原提呈功能，并分泌多种生物活性物质（4）、室管膜细胞：a、与脑内的

33、毛细血管组成脉络丛分泌脑脊液b、血脑脊液屏障的重要组成部分c、具有将脑脊液的信号传输给中枢神经系统的功能d、保护和支持神经元e、具有神经干细胞的潜能（5）、卫星细胞：具有营养和支持保护神经节细胞的功能（6）、施万细胞：在周围神经系统形成髓鞘、在周围神经损伤是对其修复和再生有重要作用、通过分泌多种细胞因子参与神经免疫反应。神经环路：脑内不同性质和功能得神经元通过各种形式的复杂连接，在不同水平构成神经环路（neural circuit)和神经网络(neural network)，以类似串联、并联、前馈、反馈、正反馈、负反馈等多种形式活动。其中最简单的神经环路是三突触机构。即上一级神经元的轴突分枝一

34、方面兴奋一个主神经元，另一方面通过兴奋中间神经元抑制该主神经元，从而在一个最小的环路上达到兴奋与抑制的平衡。Indirect pathway:间接通路(indirect pathway)是指在上述直接通路中的新纹状体与苍白球内侧部之间插入苍白球外侧部和丘脑底核两个中间接替过程的通路。这条通路中同样存在去抑制现象，即新纹状体到苍白球外侧部和苍白球外侧部到丘脑底核的投射纤维都是抑制性的。简述脑活动的机制（至少三条例如EPSP）：EPSP（兴奋性突出后电位）是指由兴奋性突触的活动，在突触后神经元中所产生的去极化性质的膜电位变化。（兴奋性突触后电位：是一个局部电位，在中枢神经中突触前膜释放兴奋性化学递

35、质如谷氨酸、天冬氨酸，这些兴奋性氨基酸与突触后膜上的配体门控阳离子通达受体结合后提高了突触后膜对钠的通透性，在突触后神经元能记录到一个短暂的去极化电位变化，此电位变化能兴奋突触后神经元使其膜电位接近阈电位水平，突出后神经元容易发生兴奋。）抑制性突触后电位（IPSP）- 突触后膜的膜电位在递质作用下发生超极化改变，导致该神经元对其它刺激的兴奋性降低，这种电位变化称为IPSP.（是突触前膜释放抑制性递质（抑制性中间神经元释放的递质）如- 氨基丁酸，甘氨酸，导致突触后膜主要对Cl-通透性增加，Cl-内流产生局部超极化电位，此电位变化能抑制突触后神经元使其膜电位接近阈电位水平，降低突触后膜的兴奋性，阻

36、止突触后神经元发生兴奋，产生抑制效应。） 神经冲动：神经冲动是指沿神经纤维传导着的兴奋。实质是膜的去极化过程，以很快速度在神经纤维上的传播，即动作电位的传导。生综三：生综3部分：卞修武要求所有上课的老师出一道名词解释，一道问答。加起来可能题目很多，估计是从里面选或者是都放进去自身免疫性疾病（autoimmune diseases）：是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。许多疾病相继被列为自身免疫性疾病，值得提出的是，自身抗体的存在与自身免疫性疾病并非两个等同的概念，自身抗体可存在于无自身免疫性疾病的正常人特别是老年人，如抗甲状腺球蛋白、甲状腺上皮细胞、胃壁细胞、细胞核D

37、NA抗体等。有时，受损或抗原性发生变化的组织可激发自身抗体的产生，如心肌缺血时，坏死的心肌可导致抗心肌自身抗体形成，但此抗体并无致病作用，是一种继发性免疫反应。症状：病人血清中常可检出高浓度自身抗体。出现与免疫反应有关的病理变化，病变部位主要是有淋巴细胞和浆细胞浸润为主的慢性炎症。大多数原因不明，可能与遗传、感染、药物及环境等因素有关。病程一般较长，多为发作与缓解反复交替出现。一般女性多于男性。可进行动物复制。调节性T细胞（Treg）：具有免疫抑制作用的CD4+T细胞统称为调节性T细胞。CD4+CD25+Foxp3+ Treg ，占外周CD4+T 细胞5%10%。模式生物的优缺点模式生物：生物

38、学家通过对选定的生物物种进行科学研究，用于揭示某种具有普遍规律的生命现象，此时，这种被选定的生物物种就是模式生物。进化上比较低级、结构上相对简单、体外容易观察，其生理特征能够代表生物界某一大类群的生物。1）果蝇优点：1.生命周期短 在实验室条件下，一般12d就可完成一次世代交替；2.个体小 成虫的长度仅为2mm，给予很少一点适宜食物在实验室就能饲养一大群；3.易于诱变 具有几十个易于诱变分析的遗传特征，并保持有大量的突变体；4.染色体数量少 有比较简单的染色体组成，只有4对共8条染色体；5.卵子发生过程中已为早期胚胎发育积累了充分的养料，且产出的卵子大，易于观察。6.胚胎发育速度快，前13次卵

39、裂每次只间隔9 min，细胞核成倍增加成为一个合胞体，其胚胎发育过程是观察分析卵裂、早期胚胎发生和躯体模式形成等发育调控机制的绝佳材料。7.幼虫存在变态过程，是分析器官芽细胞增殖机制的理想模型。2）秀丽隐杆线虫优点：1.比果蝇更简单的、具有神经细胞的多细胞生物；2.易在实验室培养：以大肠杆菌为食；3.生长周期短：从受精卵发育成成虫，仅需3天；4.繁殖能力强：雌雄同体，能产生约300个受精卵 ；5.需要实验条件简单：解剖显微镜，铂金丝小铲；6.易于保存：储存在-80冰箱或液氮中；7.遗传学优势：雄性和雌雄同体3）斑马鱼经典模式生物的缺点：线虫和果蝇属于无脊椎动物，作为人类模型的功用非常有限；小鼠

40、是脊椎动物，但繁殖周期太长，而且发育阶段不易观察和操作；爪蟾虽然在这些方面比小鼠有些优势，但养殖的不便和相对较长的繁殖周期使其依然有所缺憾 。斑马鱼的优点：1.消化系统、循环系统等结构与人类相似；2.体形不大，适宜大规模饲养。成年斑马鱼个体长约4-5cm，能承受高密度饲养，维持费用很低；3.繁殖周期很短。平均一代成熟的时间约为3个月；4.产卵量大。每条雌性斑马鱼每周可产生超过200个后代；5.卵生，胚胎完全透明，可观察全部细胞；6.可跟踪每一个细胞的发育命运，观察脑的形成、心跳等胚胎发育事件 7.胚胎体外发育，易于观察和操作。斑马鱼体外受精，胚胎在母体外发育并且透明，因此易于观察。受精卵的直径

41、约1mm，易于进行显微注射和细胞移植等操作。8.较完善的胚胎和遗传学操作技术；9.基因组序列的注释即将完成；10.品系资源丰富；11.发育快速、性成熟期短、繁殖力强。代谢综合征（metabolic syndrome,MS）是多种代谢成分异常聚集的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，是导致糖尿病(DM)心脑血管疾病(CVD)的危险因素，其集簇发生可能与胰岛素抵抗(IR)有关。临床表现1、腹部肥胖或超重；2、致动脉粥样硬化血脂异常高甘油三酯（TG）血症及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）低下；3、高血压；4、胰岛素抗性及/或葡萄糖耐量异常；5、有些标准中还包括微量白蛋白尿、高尿酸血症及促炎症状态（

42、C-反应蛋白CRP）增高及促血栓状态（纤维蛋白原增高和纤溶酶原抑制物1，PAI-1）增高。这些成分聚集出现在同一个体中，使患心血管疾病的风险大为增加。CDS的诊断标准具备以下5项组成成分中的3项或全部者：1、超重和（或）肥胖BMI25.0Kg/M2；2、高血糖FPG6.1mmol/L（110mg/dl）和（或）2hPG7.8 mmol/L（140mg/dl），和（或）已确诊糖尿病并治疗者；3、高血压收缩压140mmHg 和(或) 舒张压90mmHg，和（或）已确诊高血压并治疗者；4、空腹血TG1.7 mmol/L（110mg/dl）5、空腹血HDL_C0.9 mmol/L（35mg/dl）（男

43、），1.0 mmol/L（39mg/dl）（女）。防治综述：由于代谢综合征中的每一种成分都是心血管病的危险因素，它们的联合作用更强，所以有人将代谢综合征称为“死亡四重奏”（中心性肥胖、高血糖、高甘油三酯血症和高血压），因此代谢综合征是对一组高度相关疾病的概括性和经济的诊断与治疗的整体概念，要求进行生活方式的干预（如减轻体重、增加体育锻炼和精神协调），降血糖、调脂和抗高血压治疗都同等重要。所有的治疗都应围绕降低各种危险因素。包括有效减轻体重；减轻胰岛素抵抗；良好控制血糖；改善脂代谢紊乱，控制血压等。降压药物治疗（1）降压药物种类 利尿药。受体阻滞剂。钙通道阻滞剂。血管紧张素转换酶抑制剂。血管紧张

44、素II受体阻滞剂。（2）治疗方案 大多数无并发症或合并症患者可以单独或者联合使用噻嗪类利尿剂、受体阻滞剂等。治疗应从小剂量开始，逐步递增剂量。临床实际使用时，患者心血管危险因素状况、靶器官损害、并发症、合并症、降压疗效、不良反应等，都会影响降压药的选择。2级高血压患者在开始时就可以采用两种降压药物联合治疗。新药（New Drugs）：是指化学结构、药品组分和药理作用不同于现有药品的药物。根据药品管理法 以及2007年10月1日开始执行的新药品注册管理办法，新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品，不属于新药，但药品注册按照新药申请的程序申报。

45、新药发现的途径：书P72新药的开发途径1.根据有效药物的植物分类寻找近亲物种进行筛选。如甘味药（人参、党参）能补能缓，是因其大部分所含成分都是机体代谢所需要的营养物质，如氨基酸、糖类、甙类、维生素等。2.从有效药物化学结构与药理活性关系推断，定向合成系列产品筛选。3.对现有药物进行化学结构改造（半合成）或改变剂型，以获得高效低毒应用方便的药物。4.对于机体内在抗病物质（蛋白成分），利用DNA基因重组技术（即将DNA的特异基因区段分离并植入能迅速生长的细菌或酵母细胞，以获得大量所需蛋白药物）进行筛选。生综四：结合生命科学的发展的新动向浅析先进药物递送系统发展的新趋势？药物递送系统( DDS) 系

46、采用多学科的手段将药物有效地递送到目的部位，从而调节药物的代谢动力学、药效、毒性、免疫原性和生物识别等。相对于传统制剂，新型DDS具有以下优势: 提高药物稳定性、减少药物降解; 改善药物体内分布，提高靶区药物浓度，降低药物不良反应; 实现药物定位、定时和靶向释放等。DDS 对减少药物的治疗剂量、降低药物毒性、提高药物治疗指数具有重要的意义。本文根据药物的性质特点，分别就有机药物递送系统、无机药物递送系统以及生物药物递送系统的最新研究进展进行综述。有机药物统称化学合成药，系结构较简单的化合物或具有一定基本结构的天然产物为原料，经过一系列反应过程制得的对人体具有预防、治疗及诊断作用的原料药。（）微

47、( 纳) 米递送系统；微型海绵递送系统；药物与装置相结合的递送系统；随着无机化学和分子生物学的发展，人们从细胞及分子层次上逐步认识到金属离子在生物体内的重要作用。无机药物在体内的转运规律及其活性和结构的关系，为无机药物的研究提供了方向。目前研究最多的无机药物为金属配合物，其优势在于改变药物的氧化还原状态、立体结构，有的甚至可以改变药理活性等。现在用于临床的最具有代表性的例子是具有抗肿瘤功能的铂( Pt) 、钌( Ru) 配合物以及茂金属类等有机金属化合物27。纳米载体作为无机药物递送载体，不仅保护药物不被降解，还可实现药物的靶向递送，是目前无机药物递送载体的研究热点，根据其结构主要分为载体键合

48、型和载体包埋型。（）多肽和蛋白质类药物 多肽、蛋白质类药物是药用生物活性大分子物质，随着生物技术的飞速发展，此类药物已成为生物药物的重要品种。由于多肽、蛋白质类药物具有一定的三维结构，结构改变会导致蛋白质的稳定性发生变化，活性降低; 同时，给药剂量过高则会出现不良反应，如免疫应答等。因此保持多肽蛋白质类药物的稳定性和活性是该类给药系统的主要研究方向。目前多肽和蛋白质类药物的递送系统有:脂质体、纳米粒、微球、微凝胶、微囊等，可实现多种途径给药 （）基因药物 基因治疗是治疗后天性及遗传性疾病的有效手段，需要将核酸递送至细胞内特定部位。非极性疏水细胞膜，包括血浆膜和胞内体，对于DNA 和RNA 的转运都形成了障碍，限制了基因转染效率。因此，递送载体是基因治疗有效性的重要因素。目前，基因药物一般采用病毒载体或非病毒载体将其递送至靶部位。目前药物研发已进入制剂创新时代，药物递送系统成为药物创新的关注热点，但是这些新型药物递送系统也存在某些问题，如载体的稳定性、靶向性、释药性、安全性等。随着药物递送系统相关理论、设计理