呼吸道淀粉样变：你需要了解这5点汇总教材.doc

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1、呼吸道淀粉样变：你需要了解这 5 点2015-12-28 10:10 来源：丁香园作者：jennifer_jjy巴西里约热内卢联邦大学 RR 等学者发表综述，详细介绍了呼吸道淀粉样变的临床表现、影像学特点和鉴别诊断。文章发表在近期出版的 Lung 上。淀粉样变是一组表现各异的临床综合征，其共同点为细胞外淀粉样蛋白质和蛋白质衍生物沉积，可侵犯全身多个器官。1853 年，有学者发现该疾病有淀粉样或纤维素样特点，即：病变组织可与碘和硫磺素发生反应（实际是与淀粉样变中的葡萄糖胺聚糖发生反应），这与淀粉的特性相同；基于此 Vrichow 首先提出了淀粉样变这一概念。当淀粉样变替代正常细胞结构，弥漫性浸润

2、影响正常器官功能时，会引起相应临床症状或体征；有时也可表现为局灶性（淀粉样瘤）肿块病变。淀粉样变可分为原发性和继发性，局灶性和系统性，隐匿无症状性和危及生命性。常规尸检中淀粉样变的发生率为 0.2% 0.5%，多发性骨髓瘤患者中淀粉样变的发生率为 10% 15%，类风湿性关节炎患者中淀粉样变的发生率为 20% 25%，截瘫患者中淀粉样变的发生率为 23.6%，家族性地中海热患者中淀粉样变的发生率为 26% 40%，慢性肺结核和麻风患者中淀粉样变的发生率高达 50%。Cohen 和 Wills 针对 100 名平均年龄为 80 岁的患者尸检报告评估发现，淀粉样变发生率为 16%。这与其他研究结果

3、类似，证实淀粉样变发生率在老年人中升高。淀粉样变几乎可浸润全身所有器官，有多种不同影像学表现。大约 50% 的淀粉样变患者可发生呼吸道累及；根据病变累及范围（局灶性还是系统性），其临床症状和体征也各不相同。肺淀粉样变主要有以下 4 种类型：淋巴结型、弥漫性肺泡间隔型、结节和肺实质型以及气管支气管型。前两者好发于系统性病变患者，后两者在局灶性病变患者中更常见。这篇综述会主要介绍淀粉样变的常见临床和影像学表现，着重关注淀粉样变呼吸道累及及淀粉样变的鉴别诊断。呼吸道淀粉样变分类 世界卫生组织（WHO）根据淀粉样蛋白的不同对淀粉样变进行分类。原发性淀粉样变的淀粉样蛋白为淀粉样轻链（AL）蛋白（类似于免

4、疫球蛋白轻链）。原发性淀粉样变患者除了血液系统疾病（如：多发性骨髓瘤和瓦登斯特陆巨球蛋白血症）一般不合并其他疾病。至少 30% 的原发性淀粉样变患者会最终进展为多发性骨髓瘤。原发性淀粉样变中，男性发病率高于女性，平均发病年龄为 55 60 岁，中位生存期为 1.5 年。事实上，除了大脑，原发性淀粉样变可以以各种组合形式累及几乎所有器官。原发性淀粉样变患者中，肾功能不全很常见。肾功能衰竭和充血性心力衰竭是原发性淀粉样变患者最常见的死亡原因。继发性淀粉样变是淀粉样变最常见的表现形式，往往继发于克罗恩病、成人或青少年类风湿性关节炎、瑞特综合征、强直性脊柱炎、家族性地中海热、干燥综合征、皮肌炎、血管炎

5、慢性骨髓炎、结核、梅毒、肾盂肾炎、支气管扩张、囊性纤维化、系统性红斑狼疮和寄生虫感染等。肿瘤（如：霍奇金病和肾细胞癌）也和继发性淀粉样变的发生密切相关。继发性淀粉样变的中位生存期为 4.5 年。发病率逐年增加，这很可能与合并慢性疾病患者寿命增加密切相关。1/3 的继发性淀粉样变为遗传性或老年系统性淀粉样变（ATTR），这是由于甲状腺素转运蛋白突变和野生型所致。家族性淀粉样变患者往往在 10 30 岁时出现外周感觉神经病变。继发性淀粉样变也常累及肾脏和心脏。WHO 淀粉样变分类中还包括了其他淀粉样蛋白相关疾病，如：阿尔兹海默病、II 型糖尿病和传染性海绵状脑病。淀粉样变可以分为局灶性（10%

6、20%）和系统性（80% 90%）。系统性淀粉样变淀粉样蛋白可出现在皮下脂肪、直肠粘膜、骨髓、尿液和或血液中。相反，局灶性淀粉样变表现为局灶性淀粉样沉积，仅累及单一器官。有时，淀粉样变也可分为典型性（累及实质脏器）和非典型性（累及肾脏、肝脏、脾脏或肾上腺以外器官）。诊断方法淀粉样变诊断的金标准是：组织经刚果红染色，偏振光显微镜观察时呈红 - 绿双折射。若淀粉样蛋白组织学检查阳性，则需继续行免疫组化分析来明确淀粉样蛋白类型。可通过抗体检测来明确，但是 AL 蛋白沉积常不被染色。可通过免疫组化方式除外 AA 和 AATR 淀粉样变，从而来确诊 AL 淀粉样变。需对每名考虑淀粉样变患者可能受累的组织

7、 / 器官进行解剖学和功能评估。对于呼吸道淀粉样变，需评估：平片、高分辨 CT（HRCT）、内镜和综合性肺功能试验。考虑系统性淀粉样变患者，应根据相应临床症状进行全面评估，包括：尿液、血液和生化检查。免疫球蛋白基因重排研究有助于明确骨髓或局灶性 AL 淀粉样变的微克隆情况。SAP 可出现于所有淀粉样沉积中，SAP 显像可用于发现和明确系统性淀粉样变的内脏淀粉样沉积。SAP 显像对实质脏器沉积敏感，如：肝脏、肾脏和脾脏，对肺部成像效果较差。脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG PET-CT）和淀粉样蛋白锝显像有助于明确淀粉样蛋白沉积，虽然目前尚不清楚这些技术的确切机制。对于部分患者，可使用双相

8、FDG PET-CT 成像对恶性肿瘤和淀粉样沉积进行鉴别诊断。淀粉样沉积早期成像中，FDG 会出现延迟成像、活性下降；但恶性肿瘤不会有上述改变。呼吸系统并发症50% 的淀粉样变患者会有呼吸道淀粉样蛋白沉积，系统性淀粉样变患者中更常见。大多数呼吸道淀粉样变是 AL 型。呼吸道淀粉样变的 3 种常见方式为：气管支气管型、结节实质型和弥漫性肺泡间隔型。淋巴结、喉部和胸膜也常会出现淀粉样变累及。1. 气管支气管型气管支气管型是气道淀粉样变的最常见累及方式。虽然组织学上，系统性 AL 淀粉样变气道累及很常见，但是有症状的支气管淀粉样变往往是局限性的。气管支气管淀粉样变好发于 50 60 岁人群中。患者往

9、往是无症状的，有时也会表现为咯血、喘鸣、咳嗽、声音嘶哑、呼吸困难、喘息和复发性肺炎。组织学上，淀粉样变一般出现在上皮下间质组织中，环绕在气管导管和腺泡周围，这会导致继发性萎缩的出现。有时也会出现钙化和异物巨细胞反应。气管支气管淀粉样变在 HRCT 上可表现为：局灶性肿瘤样结节、多发散在斑块或圆形增厚，伴或不伴主支气管、肺叶或段支气管管腔狭窄（图 1）。支气管壁增厚伴结节和钙化也很常见。各级气管支气管树管腔狭窄可导致肺不张、复发感染、支气管扩张和阻塞后空气陷闭等发生。图 1 女性，57 岁，主诉干咳、气促、呼吸困难和声音嘶哑。轴向 CT 显示（纵隔窗 a-b）：气管管腔不规则，管腔壁多发结节性病

10、变；部分结节中可见散在钙化灶对于气管支气管淀粉样变，HRCT 可准确评估管腔狭窄程度。通过容积评估和多平面重建，HRCT 能精确计算出气道管腔直径、面积和气道壁增厚程度。HRCT 也可用于指导支气管镜采样和局部治疗。气管支气管淀粉样变需鉴别诊断的疾病有限，主要为弥漫性气道病变，如：骨化性气管支气管病（TBO）、复发性多软骨炎、韦格纳肉芽肿、结节病、炎症性肠病、气管支气管炎、气管支气管副球孢子菌病和结核（表 1）。相比其他弥漫性气道病变，复发性多软骨炎和 TBO 一般不累及气管后部和支气管膜（但淀粉样变会累及）。表 1：呼吸道淀粉样表类型及主要鉴别诊断气管支气管型 结节实质型 弥漫实质型 气管支

11、气管病（骨化性气管支气管病）a、结节伴钙化 肺炎 复发性多软骨炎 肉芽肿性疾病 间质纤维化 Wegeners 肉芽肿 （结核、组织胞浆菌病、球孢子虫病、芽生菌病）类风湿肺 结节病 玻璃样肉芽肿 硬皮病 炎症性肠病 软骨瘤 淋巴管肿瘤 气管支气管炎（副球孢子菌病）钙化转移 钙化转移 支气管内膜结核 b、结节伴囊肿 肺泡微结石症 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 淋巴细胞间质性肺炎 淋巴管平滑肌瘤病伴小结节型肺细胞增生TBO 是一种罕见疾病，往往表现为大气道骨性或软骨结构的形成，没有淀粉样沉积。与淀粉样变类似，肉芽肿性疾病、炎症性肠病和气管支气管炎可出现粘膜圆形或不规则增厚。可通过相应临床症状进行鉴别诊

12、断，组织活检有助于明确诊断。韦格纳肉芽肿可以导致支气管树溃疡形成，这在淀粉样变中很罕见。2. 结节实质型结节实质淀粉样变较为罕见，可表现为单发或多发结节，一般为局灶 AL 型。患者通常无症状，偶尔会出现咳嗽、气促和咯血等症状。组织学上，结节实质淀粉样变一般只累及结节周围肺泡间质。中央区域的正常肺实质结构消失，被含有大量多核巨细胞、淋巴细胞和浆细胞的致密淀粉样变实质取代。结节实质淀粉样变在 HRCT 上下列 5 个特征性表现（1）常累及胸膜外部或下缘，下叶更常见，往往是双侧性的；（2）边缘清晰或呈分叶状外观；（3）结节中央可见不规则钙化（在 50% 的患者中可见）；（4）大小形状不一，从 0.5

13、 15 cm 不等；5）生长缓慢，常需数年时间。有时也会出现空洞（图 2）。图 2 女性，52 岁，干燥综合征。轴向 CT 显示（a 为肺窗，b 为纵隔窗）：散在肺囊肿伴淋巴细胞间质性肺炎；结节伴空洞存在；图 a 舌叶上存在结节和囊肿壁相邻的情况；肺活检证实为淀粉样变多发结节实质淀粉样变常见于干燥综合征和 / 或淋巴增生疾病患者，如：粘膜相关淋巴组织淋巴瘤和淋巴性间质性肺炎（LIP）。在这些疾病中，淀粉样变往往局限于肺部，主要表现为肺大疱或薄壁囊肿（图 3）。图 3 女性，53 岁，淋巴细胞性间质性肺炎。轴向 CT 显示（肺窗）：多发囊肿伴部分实质结节；图 b 左肺外周可见钙化结节；活检证实为

14、淀粉样变目前尚不清楚肺淀粉样变与囊肿形成之间的关联，可能包括下列 3 个主要机制：炎性细胞浸润导致气道狭窄发生，继而出现活瓣性气道阻塞；淀粉样蛋白沉积使肺泡壁脆性和破坏增加；淀粉样蛋白沉积环绕于毛细血管周围和组织间质中，导致肺泡毛细血管闭塞，组织缺血肺泡壁破坏发生。囊性肺部疾病很少发生在没有干燥综合征或淋巴增生性疾病患者中。数个研究已证实，淀粉样变肺部囊性沉积与 LIP 的发生密切相关。在 HRCT 上可表现为：磨玻璃影、小叶间隔增厚、小叶中心结节、气腔实变和肺囊肿。LIP 往往存在肺功能异常，可见于多种疾病，如：干燥综合征、获得性免疫缺陷综合征和系统性红斑狼疮。若干燥综合征患者 HRCT 上

15、有多发结节和囊肿往往提示为肺淀粉样变和淋巴增生性疾病，特别是当结节与囊肿毗邻时（图 4）。这时组织病理学检查可发现，在囊肿壁有淀粉样蛋白沉积和淋巴细胞浸润伴相应细支气管狭窄。需除外有上述特征的恶性淋巴瘤，可通过肺活检进行鉴别诊断。图 4 女性，56 岁，活检证实为淀粉样变。冠状（a）和轴向（b）CT 显示（肺窗）：多发脓肿和结节。部分结节钙化且依附于囊肿壁，这高度提示淋巴组织增生性疾病可能，特别是淋巴细胞性间质性肺炎和淀粉样变多发结节和肿块需鉴别诊断的疾病众多，包括原发性或转移性肿瘤和肉芽肿性疾病。多灶性钙化结节或肿块常见于播散感染后，如：结核和组织胞浆菌病；有时也可发生在其他感染性疾病中，如

16、球孢子菌病和芽生菌病；其他可出现多灶性钙化结节或肿块的疾病包括：玻璃样肉芽肿和软骨瘤。除了骨肉瘤和软骨肉瘤，多灶性钙化很少会出现在转移性疾病中。对于转移性粘蛋白腺癌（包括乳腺、结肠、甲状腺和卵巢），也很少出现肺部钙化灶，即使原发肿瘤存在钙化灶。多发囊肿和结节需同下列疾病进行鉴别诊断，包括：朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）、LIP 和女性结节性硬化合并淋巴管平滑肌瘤病及小结节型肺细胞增生。LCH 中，结节直径通常 1 cm，位于小叶中心，囊性病变一般不累及肋膈角；但对于淀粉样变，结节直径与之不同，且囊肿常于结节相临，囊肿位置分布随机。LIP 中，结节直径通常 5 mm，位于小叶中心，边缘不

17、清。女性结节性硬化合并淋巴管平滑肌瘤病及小结节型肺细胞增生中，结节直径通常 1 cm，主要分布在肺上叶或外周区域。3. 弥漫性肺泡间隔型弥漫性肺泡间隔型可能是呼吸道肺淀粉样变中最罕见的一种。大多数这类患者为系统性淀粉样变，临床上表现为复发性肺炎，这很可能是由于弥漫性肺泡间隔淀粉样变沉积所致。组织学上，淀粉样变可沉积于小血管、肺实质和间质中。在间质中，淀粉样变往往沉积于内皮和内皮基底膜中，往往表现为统一线性模式或多发小结节。大约 80% 90% 的 AL 淀粉样变患者可出现血管累及。如前所述，肺血管中淀粉样蛋白沉积很常见，但是淀粉样血管病变的相应临床表现很罕见。淀粉样蛋白沉积在血管壁可导致内皮功

18、能障碍，最终导致肺动脉高压的出现。弥漫性肺泡间隔型在 HRCT 上主要表现为：异常网状影、小叶间隔增厚、磨玻璃影、多发小结节直径 2 4 mm 以及胸膜下融合实变（图 5）。部分实变和结节区可见钙化。小叶间隔增厚可能是结节性的，有时也会沿着支气管血管周围结构和裂隙存在。图 5 女性，50 岁，主诉呼吸困难 4 个月。轴向 CT 显示（上肺 a）：弥漫性、光滑小叶间隔增厚伴结节；轴向 CT 显示（下肺，肺窗 b，纵隔窗 c）：肺实变伴空气支气管征，小点状钙化灶；双侧胸腔积液，右侧更明显主要鉴别诊断包括：肺炎、间质性肺部疾病（如：间质纤维化、类风湿性肺和硬皮病）和肿瘤性疾病，如：癌性淋巴管炎。转移

19、性钙化和肺泡微结石症中也可出现实变伴钙化。前者往往见于高钙血症状态、肾移植后或静脉使用注射钙制剂。HRCT 常表现为：小叶中心结节、结节磨玻璃影伴大量边界不清结节。但与淀粉样变不同的是，转移性钙化中没有小叶间隔增厚出现。肺泡微结石症，是一种罕见疾病，病因不明，典型表现为肺泡内沉积球形钙化结石。HRCT 中表现为：弥漫性磨玻璃影、胸膜下线性钙化、小结节、结节状裂缝、胸膜下结节、铺路石样改变、致密实变和胸膜下囊肿。CT 上间隔钙化是由于钙盐沉积于肺泡间隔所致。4. 其他肺部病变大约 20% 的淀粉样变患者可累及淋巴结。肺门或纵隔淋巴结肿大很少出现在局灶性肺淀粉样变中，一旦发生往往提示系统性病变可能

20、淋巴结累及一般无临床症状，但是偶尔也会出现气管压迫和上腔静脉阻塞。淋巴结淀粉样变 HRCT 表现多样，钙化常见，呈斑点状（图 6）。图 6 女性，53 岁，系统性淀粉样变。冠状位 CT（纵隔窗 a）显示：纵隔多发钙化淋巴结。轴向 CT（b）显示：可见多发钙化结节和双侧肺门淋巴结有时 HRCT 上淋巴结呈低密度影。鉴别诊断包括：结节病、矽肺、煤矿工人的尘肺病、经治疗的淋巴瘤和肉芽肿性病变。部分患者会出现胸膜累及，表现为胸膜增厚和持续性胸腔积液。喉部受累是头颈部局灶性淀粉样变最常见病变类型。0.5% 1% 的良性喉部病变为淀粉样变，发病年龄为 50 60 岁，发病率随着年龄增加而增加，男：女发病

21、率为 3：1。有症状的喉部淀粉样变通常是局灶性的，极少情况下为系统性 AL 淀粉样变。按发病率从高到低，喉部病变依次好发于喉室、前庭皱襞、声带、会厌、杓会厌皱褶和声门下。淀粉样蛋白沉积最常发生在声门上喉，通常表现为声音嘶哑或喘鸣，可出现喉部异物感、窒息感和劳力性呼吸困难。喉部淀粉样变在 HRCT 上是非特异性的。病变边界清晰，位于粘膜下，为均质软组织肿块，呈高密度影或钙化。增强 CT 上病变不明显。鉴别诊断包括透明肌瘤样息肉、肿瘤、肉芽肿性病变（如：结核和喉部硬结）。特别需要与软骨肉瘤进行鉴别诊断，这是喉部钙化肿块的最常见病因。磁共振成像（MRI）上，淀粉样变的信号强度类似于骨骼肌。这一点有助

22、于鉴别诊断。因为软骨肉瘤在 MRI 上不会有上述表现。治疗和预后系统性淀粉样变伴肺部累及的患者平均生存期为 16 个月。虽然淀粉样变是一种良性病变，但是当病变导致气道阻塞或呼吸衰竭发生时，往往是致命的。有学者针对超过 1000 名各种类型系统性淀粉样变患者 SAP 显像评估证实，当纤维蛋白前体供应减少时，淀粉样沉积会逐渐消退，虽然比较缓慢。研究已发现，系统性 AA 淀粉样变患者强化抗炎治疗后、AL 淀粉样变患者化疗后、家族性淀粉样多神经病和透析相关淀粉样变患者在肝脏和肾脏移植后，淀粉样变逐渐消退。需密切监测随访和治疗淀粉样变（大约每 6 个月一次）。需牢记，器官功能并不能完全反映淀粉样变程度，特别是对于系统性淀粉样变患者。保留功能的外科手术切除仍是首选治疗方案。最终结论淀粉样变 HRCT 表现并不特异，可随着病变类型的不同而发生改变。明确疾病类型非常重要。应将淀粉样变和其他常见病进行鉴别诊断，如：感染性疾病、肿瘤、血管炎。组织活检对明确诊断是必须的。窗体顶端呼吸道淀粉样变诊断的金标准是 A组织经刚果红染色，偏振光显微镜观察时呈红 - 绿双折射 BSAP 显像 C脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG PET-CT） D淀粉样蛋白锝显像窗体底端查看信源地址