组蛋白去乙酰化酶_HDACs_及其调控的研究进展_钟理.pdf

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1、组蛋白去乙酰化酶(HDACs)及其调控的研究进展 钟 理， 杨春燕， 吴佳海 （贵州省草业研究所， 贵阳 558200） 摘 要： 组蛋白乙酰化修饰是表观遗传研究的重要内容， 其行使去乙酰化功能的去乙酰化酶更是临床肿 瘤抑制剂研究开发的热点。通过动物和酵母的深入研究， 组蛋白去乙酰化酶广泛的参与了生物生长发 育的调控。介于组蛋白乙酰化修饰在植物上的相关研究较少， 文章借鉴动物和酵母的研究结果， 归纳了 其作用方式， 通过氨基酸序列相似性、 蛋白保守结构域分析， 分析了植物去乙酰化酶可能行使的功能， 得 出以下结论： 从组蛋白去乙酰化酶(HDACs)对对激素及非生物胁迫的响应来看， HDACs广

2、泛的参与了 植物生长发育的调控； 酵母、 动植物HDACs蛋白保守结构域分布有所不同， 表明植物HDACs可能存在 与酵母、 动物不同的功能和调控方式； 植物也存在非组蛋白乙酰化修饰， 但其发挥功能的酶还需要进一 步确认。 关键词： 组蛋白去乙酰化酶； 功能； 调控 中图分类号： S-1文献标志码： A论文编号： 2014-0697 The Progress of Histone Deacetylase and Its Regulation Zhong Li, Yang Chunyan, Wu Jiahai (Guizhou Institute of Prataculture, Guiyang

3、 558200) Abstract: Histone deacetylation played an important role in epigenetic, and histone deacetylase, which acted in concert with histone acetyltransferase, was a target to develop new medicine of tumor inhibitor. This paper reviewed recent findings of histone deacetylase in animal and yeast, an

4、d analyzed their homology of amino acid sequence and conserved domains with Arabidopsis thaliana, summarized their function of regulation, aimed to predict its function in plant development. It is concluded that, from its response to hormone stimulation and abiotic stress, HDACs widely participates

5、in plantsdevelopment. The function of Plant s HDACs may differ from animal and yeast because of their different conserved domains distribution in protein sequences. Although HDACs function in Non-histone acetylation is still unknown, Non-histone acetylation actually exists. Key words: histone deacet

6、ylase; function; regulation 0 引言 随着测序技术的发展， 通过全基因组测序明确 DNA模板提供的全部编码信息已经不再是难题， 但 DNA序列的破译并没有解决遗传上的所有问题。比 如同卵双生的双胞胎之间， 性格与外貌也会出现较大 的差异。女性有2条X染色体， 为什么不会产生两倍 的由X染色体的基因编码的蛋白?这表明在DNA基因 组之外， 还存在另一种遗传信息， 这就是表观遗传学。 表观遗传学研究DNA序列不发生改变的情况下， 基因 的表达水平与功能发生改变， 并产生可遗传的表型。 它并不改变DNA遗传信息， 但是提供了何时、 何地、 以 何种方式去应用DNA遗传信息

7、的指令。表观遗传学 的研究涉及DNA甲基化、 染色质重塑、 基因组印记等 内容， 其中， 组蛋白修饰是其中的一个重要组成部分。 基金项目： 贵州省科技厅科学技术基金资助项目 “矮生高羊茅优良种质挖掘与利用” (黔科合J字20092133号), “贵州高羊茅内生真菌资源及其多样 性研究” (黔科合J字20122202号） ； 贵州省科技攻关计划项目 “节能高羊茅航空诱变种质创新与新品种选育”（黔科合NY字20103044号） ； 贵州省 科技成果推广计划项目 “国审牧草新品种水城高羊茅配套技术应用推广”（黔科合成字20135083） 。 第一作者简介： 钟理， 男， 1983年出生， 助理研究员

8、 在读博士， 研究方向为分子育种。通信地址： 550006 贵州省贵阳市小河区省农科院贵州省草业研 究所， E-mail： 。 收稿日期： 2014-03-14， 修回日期： 2014-05-23。 中国农学通报2014,30(21):1-8 ChineseAgricultural Science Bulletin 中国农学通报http:/ 组蛋白H2A、 H2B、 H3、 H4与包裹在外的DNA构 成染色质的基因结构单元核小体。组蛋白， 主要 在N端， 可以进行甲基化、 乙酰化、 磷酸化、 泛素化等多 种修饰 （图1） 1。通常这些修饰跟基因的转录有关， 通 过不同的修饰可以改变组蛋白与D

9、NA的结合状态从 而调节靶基因的转录水平。在组蛋白修饰中， 乙酰化 是最早发现的一种修饰， 主要发生在赖氨酸残基的侧 链上， 由乙酰化酶和去乙酰化酶行使乙酰化和去乙酰 化的功能， 将其添加或去除一个乙酰基团。蛋白质的 乙酰化修饰是一种普遍存在的翻译后修饰， 这种修饰 作用不仅中和了赖氨酸残基侧链上的正电荷， 增加了 侧链的疏水性和体积， 而且破坏了它形成氢键的能 力。发生乙酰化修饰的蛋白质会改变其生化特性或构 象， 因此， 当蛋白质受到可逆的乙酰化修饰时其功能也 可能会发生改变。蛋白质的乙酰化是种多功能信号调 节方式， 其作用不仅调控基因转录和染色体结构， 还与 发育、 衰老等生理、 病理过程

10、密切相关。 在动物体内， 组蛋白乙酰化修饰与肿瘤的形成密 切相关， 通常肿瘤细胞中组蛋白去乙酰化酶都高量表 达。临床以此为依据， 开发出许多去乙酰化酶抑制剂 作为肿瘤抑制物。相对而言， 植物组蛋白乙酰化的相 关研究不及酵母和动物深入， 本研究集中于组蛋白去 乙酰化酶的研究进展， 旨在借鉴酵母和人组蛋白去乙 酰化酶的研究结果， 分析其作用方式， 并通过生物信息 学分析， 对植物去乙酰化酶可能存在的功能进行预测， 为人们从事相关研究提供参考。 A： 乙酰化； M： 甲基化； P： 磷酸化； U： 泛素化 图1 组蛋白修饰位点 1 组蛋白去乙酰化酶基因家族 1996年， 从人类淋巴T细胞克隆了第一个

11、去乙酰 化酶HDAC1， 随后， 真菌、 动物 （包括大鼠、 鸡和人） 和 植物 （拟南芥、 玉米、 水稻和大麦） 的去乙酰化酶也相继 鉴定出来2。拟南芥组蛋白去乙酰化酶可分为三大类 （图2） ： 第一类与酵母RPD3同源； 第二类与酵母Sir2 同源， 其活性依赖于为烟酰胺腺嘌呤二核甘酸 （NAD） ， 第三类为植物所特有的HD2家族。三大类共 包 含 18 个 成 员 （参 考 染 色 质 数 据 库 http:/www. chromdb.org） 。 1.1 RPD3/HDA1-like家族 RPD3/HDA1-like家族是一类依赖于Zn2+的组蛋 白去乙酰化酶， Zn2+和几个相邻的

12、保守氨基酸， 包括2 个组氨酸、 2个天冬氨酸和1个酪氨酸组成了催化去乙 酰基团的一个基本结构3。进一步可细分为21个保守 结构域 （表1） ， 根据家族成员保守氨基酸序列组成及 分布的位置不同， 可以看出该家族成员存在结构上的 多样性。该家族去乙酰化酶酶活性可以被专用抑制剂 曲古抑菌素(TSA)或丁酸钠抑制4。 1.2 HD2家族 HD2家族是植物所特有的一类组蛋白去乙酰化 酶， 其序列与肽脯氨酰顺反异构酶同源5。 HD2家族首次从玉米鉴定克隆6-7。从拟南芥、 玉 米和水稻HD2家族氨基酸序列比对分析发现， HD2家 族有3个主要的结构域 （表2， 图4） ： N末端包含5个氨 基酸 （M

13、EFWG） 组成的保守的五肽； 中间一个高带电 2 蛋白序列来源于NCBI数据库， 分析软件为MEGA5.0 图2 酵母()、 人()、 拟南芥()去组蛋白去乙酰化酶同源性分析 保守序列 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 长度/aa 41 50 21 49 29 41 41 15 41 50 29 28 29 29 21 15 15 48 50 20 50 氨基酸序列 KYHKRILYIDWDIHHGNGTQEAFYTTDRVMYVSFHRYDHYF SGDRLGCFNLSIKGHAECVKYVKSFNLPMMVLGGG

14、GYTIRNVARCWCYET PPGHHAKKDEAMGFCYFNNVV KRKVCYFYDPDVGNYYYGQGHPMKPHRIRMTHNLILHYGLYRKMEIYRP PGTGDWNEVGAGKGKYYNVNVPWNDGIDD NVGWDCPVFDGLFEFCQLYTGGSIDAAVKLNNQQCDIAINW PYNDYFKYFGPDYKLHIPPSNMENLNTPEYIEKIKNQILEN FQPDAVVLQCGFDAL TKQLMELCGGRIVLALEGGYNLTSICDSSCACVQALLGDKW HPEHPDRIQSIWERLQETGLTQRCVCIRGRKAEDEELQLV

15、HSEKHVNLYK AARLAAGCVVELAFKVATGELKNGFAIVR RKATKEEMCQFHSDEYINFLRSVSPENM LRMIQHAPSVQMQEVPPDFYIPDFDEDDM QYPNRNAWRSIQKVIQRQCKYWPCLQDNM QFKTGLVYDTTMCKHQCPCGN PLGGCCVTPYCYGHM DYLAAFRHIIMPVME KDDFPLRKTASEPNLKVRSRLKQKVAERRSSPLLRRKDGNVVTTFKKR REQQLQQELLALKQQQQIQKQLLIAEFQKQHEHLTRQHEAQLQEHIKQQQ LPCGGIGVDSDTIWNE

16、LHSS FYEDMDLDELEPLSPEFNEDMDSEELEPFQVIKKNMERSHKKFIKDMECI 表1 RPD3/HDA1-like家族保守氨基酸序列 钟 理等： 组蛋白去乙酰化酶(HDACs)及其调控的研究进展 3 中国农学通报http:/ 荷的结构域； 以及可变的C末端结构域， 该结构域通常 包含一个锌指结构， 可能具有参与蛋白互作的功能5。 1.3 SIR2-like家族 SIR2-like家族是一类依赖于烟酰胺腺嘌呤二核 苷酸(NAD+)的组蛋白去乙酰化酶， SIR2-like家族在蛋 白序列和结构上与其他家族成员均不具有同源性， 其 蛋白序列来源于 http:/ 分析软

17、件为MEGA5.0和MEME在线软件http:/ 图3 RPD3/HDA1-like家族进化及蛋白结构域分析 表2 HD2家族保守氨基酸序列 保守序列 1 2 3 长度/aa 29 20 8 氨基酸序列 MEFWGIEVKPGKPLRVTPREGRLVHISQV FPQLSCDLVFDREFELSHTW SVYFIGYK 蛋白序列来源于 http:/ 分析软件为MEGA5.0和MEME在线软件http:/ 图4 HD2家族进化及蛋白结构域分析 4 活性也不能被古抑菌素(TSA)或丁酸钠抑制8-9。蛋白 结构域分析表明， 该家族蛋白包含7个保守结构域， 保 守结构域在不同家族成员的组成及分布位置

18、存在多样 性 （表3， 图5） 。在动物， 该类去乙酰化酶包含7个成 员， 分别有不同的亚细胞定位， 表明蛋白结构的不同导 致了亚细胞定位的改变。动物组蛋白去乙酰化酶除了 行使组蛋白去乙酰化之外， 还能对非组蛋白进行去乙 酰化， 并改变蛋白的功能11。在植物， 该类蛋白相关功 能报道较少， 在玉米仅有1个成员， 在拟南芥和水稻有 2个家族成员， 在拟南芥， SRT2基因有7种可变剪辑模 式12。在病原菌侵染实验中， srt2突变体抗病原菌侵 染能力增加， 过表达株系减弱， 表明其对植物抗病原菌 表3 HD2家族保守氨基酸序列 保守序列 1 2 3 4 5 6 7 长度/aa 29 24 21

19、21 41 20 34 氨基酸序列 PTPTHMFLKMLQDKGKLLRNYTQNIDGLH CKRIVVMTGAGISTSCGIPDFRSP LVECHGSMYTAMCTSCHWQYP EADLLICMGTSLQVYPVANLC FYSNIQHYHLPYPQAIFNIDYFMHDPSPFYNLAKMVYPGQF CEKCYGVLKPDIVFFGENL NMVPSHVPQILINRDPVPHAEFDLNLLGYCDDIA 蛋白序列来源于 http:/ 数据库， 分析软件为MEGA5.0和MEME在线软件http:/ 图5 SIR2-like家族进化及蛋白结构域分析 呈负调控13。 2 去乙酰

20、化酶的主要调控方式 2.1 组蛋白乙酰化 核小体是染色质 （染色体） 的基本结构单位。由4 种组蛋白H2A、 H2B、 H3和H4， 每一种组蛋白各2个分 子， 形成1个组蛋白八聚体， 约200 bp的DNA分子盘 绕在组蛋白八聚体构成的核心结构外面， 形成了1个 核小体14-15。在组蛋白的N端， 存在被多种共价修饰 的氨基酸组成的高度保守的 “尾巴” ， 这些共价修饰 包括乙酰化、 甲基化、 泛素化和磷酸化等多种修饰方 式16-21。其中， 乙酰化是最早发现的一种共价修饰22-24， 包括赖氨酸和精氨酸两种氨基酸的乙酰化。较精氨 酸乙酰化而言， 赖氨酸乙酰化更为保守， 也研究得更 为透彻，

21、 在核小体装配和转录水平调控等生物学过 程中发挥着重要的功能。 2.1.1 组蛋白乙酰化与核小体装配 核小体装配发生 在有丝分离的 S 期， 与 DNA 合成同时进行 25。在 DNA 复制过程中， 组蛋白随机分离并与新合成的 DNA定向结合， 装配成核小体， 在这过程中， 还需要 组蛋白分子伴侣的协同作用。组蛋白乙酰化发生在 钟 理等： 组蛋白去乙酰化酶(HDACs)及其调控的研究进展 5 中国农学通报http:/ 组蛋白与DNA结合之前， 在结合后又被迅速的去乙 酰化。尽管在此过程中， 组蛋白乙酰化状态十分短 暂， 但在核小体装配过程中行使了十分重要的功能， 组蛋白分子伴侣通过识别、 结合

22、乙酰化的组蛋白， 才 能辅助完成组蛋白与 DNA 的定向结合， 形成核小 体26-27。与此过程相关的组蛋白乙酰化修饰位点有 H4K5、 K8 和 K12 三个位点， 而 H3 乙酰化位点在不 同物种间存在着差异， 四膜虫与此相关的H3乙酰化 位点为K9和K14， 果蝇为K14和K23， 而在人体H3 组蛋白未发现与此相关的修饰位点28。相对其他物 种而言， 酵母组蛋白乙酰化对核小体装配的作用显 得冗余， 在缺少H3氨基酸残基或H4氨基酸残基其 中之一的情况下， 并不影响组蛋白向DNA定向结合 的过程。同时， 在缺少H3氨基酸残基， 突变乙酰化 修饰的 H4K5 和 K12 两个位点， 也不影

23、响核小体的 装配。但有趣的是， 在缺少H3氨基酸残基的同时， 突变H4K5、 K12和K8三个位点， 核小体装配过程则 受阻， 这表明 H4K8 在核小体装配过程中起着重要 的作用29。 2.1.2 组蛋白乙酰化与染色体结构 核小体晶体结构 分析发现， H4 氨基酸残基与邻近核小体中的 H2A- H2B二聚体形成氢键和盐桥， 通过与此类似的核小 体与核小体间相互作用， 染色体可以形成更为压缩 的高级结构。为了保持DNA与调节因子结合， 维持 基因转录、 DNA 复制和修复等生命活动的进行， 组 蛋白乙酰化有着重要的作用。通过组蛋白乙酰化， 可以中和组蛋白赖氨酸残基所带的正电荷， 降低其 与带负

24、电的DNA的结合能力， 使染色体处于更为松 散的结构， 有利于调节因子与 DNA 的结合30-31。体 外实验表明， H4K16位点乙酰化在调节染色体结构 中发挥着重要功能32。 2.1.3 组蛋白乙酰化与异染色质的形成 大量证据表 明， 酵母异染色质起始于染色体末端Pap1DNA结合 蛋白的结合位点， Pap1通过招募沉默蛋白调节因子 (Sir)， 形成异染色质的起始 33-34。在此过程中， Sir4 可不依赖于 Sir2、 Sir3 与 Pap1 直接互作35。在异染 色质延伸过程中， Sir 的去乙酰化作用及 Sir 蛋白间 的相互作用发挥了重要功能。Sir2 是一种依赖 NAD+的去

25、乙酰化酶， 通过H4K16、 H3K9K14三个位 点的去乙酰化而促进异染色质延伸。当 Esa1 和 Sas2两个乙酰化酶使H4K16位点重新乙酰化时， 会 终止异染色质区域的延伸， 表明H4K16去乙酰化作 用发挥着最为重要的功能 36-39。 2.1.4 组蛋白乙酰化与转录水平的调控 组蛋白乙酰 化对转录水平的调控主要通过两种方式， 一种是通 过组蛋白乙酰化， 改变染色体结构状态来调控基因 转录； 酿酒酵母 H3 （K9、 K14、 K18、 K23 和 K27） 和 H4(K5、 K8、 K12和K16)组蛋白共9个赖氨酸位点乙 酰化水平与靶基因转录水平相互关系分析表明， H3K18、

26、H3K27 和 H3K9 三个位点与靶基因转录水 平呈显著正相关， 而 H4K16 呈显著负相关， 其余位 点相关性不显著40。植物全基因组不同组蛋白赖氨 酸位点乙酰化水平与靶基因转录水平关系的研究还 未见相关报道。另外一种方式是通过与转录因子互 作来协同调控靶基因的转录。拟南芥组蛋白去乙酰 化酶 HDA6 与 MYB 类转录因子 AS1 协同调控叶形 态的研究表明， HDA6与AS1直接互作， 依赖AS1与 靶基因KNAT1、 KNAT2和KNATM的启动子区结合 来调控其转录。在hda6/as1双突变体中， 表现出了 比as1更明显的叶形态发育异常表型41。 2.2 非组蛋白乙酰化水平的调

27、控 除了组蛋白乙酰化外， 非组蛋白也存在乙酰化 修饰的现象。1997年， 发现了第一个非组蛋白乙酰 化修饰蛋白P53， 现已在动物细胞中发现了195种乙 酰化修饰的非组蛋白42， 在拟南芥发现了57种乙酰 化修饰的非组蛋白43。动物蛋白主要由去乙酰化酶 SRT2家族行使去乙酰化功能， 而植物行使非组蛋白 的去乙酰化功能的去乙酰化酶还未见报道。研究表 明， 非组蛋白修饰对蛋白功能会产生很大影响， 拟南 芥 Eef-1A(Eukaryotic elongation factor-1A)蛋白有 Lys-227和Lys-306两个乙酰化修饰位点， 其中Lys- 306位点乙酰化将抑制Eef-1A与钙的

28、结合44。转录 因子FOXO在代谢、 细胞增生、 抗逆等生物学过程起 着重要作用， 在氧化胁迫下， FOXO会与乙酰化酶结 合， 乙酰化水平升高， 转录活性降低。长寿蛋白 hSir2 此时行使了相反的功能， 通过与 FOXO 结合， 降低其乙酰化水平， 解除对FOXO转录的抑制， 激活 下游基因的表达。 3 拟南芥组蛋白去乙酰化酶对激素及非生物胁迫的 响应 为了对拟南芥组蛋白去乙酰化酶行使的功能进一 步进行分析， 从Arabidopsis eFP Browser网站 （网址： http:/bar.utoronto.ca/efp/cgi-bin/efpWeb.cgi） ， 提取不同 试验处理的基

29、因芯片数据， 对拟南芥去乙酰化酶的表 达情况进行了分析 （图6） 。分析结果表明， HDACs在 不同试验处理， 其表达量都会稳定在一定范围内， 不会 发生急剧的变化。这可能与其行使的功能有关， 其稳 定表达有利于维持植物体生命活动的正常进行。同 6 时， 除HDA7， HDA8在ACC、 IAA、 ABA、 MJ处理表达 量上升比较明显之外， 其余HDACs在不同试验处理表 达量普遍呈下降趋势。通常HDACs与靶基因的转录 抑制相关， 其表达量下降意味着外源处理激活了 HDACs下游靶基因的表达。从不同HDACs对外源激 素及非生物胁迫的响应来看， HDT1、 HDT2、 HDT3、 HDT

30、4的表达趋于一致， 且对ABA较为敏感。 4 展望 已有研究结果表明组蛋白乙酰化对植物生长、 发 育、 开花、 逆境胁迫及激素信号应答等起着重要的作用 （如HDA6对ABA及盐胁迫的响应， HDA9对花发育 的调控及HDA18对根毛形成的影响等） ， 但其调控机 制还需要进一步深入挖掘， 在以后的研究中， 以下几点 将会是组蛋白乙酰化相关研究的重点内容。（1） 组蛋白 去乙酰化酶之间除了去乙酰化活性结构域的保守性， 还存在其他结构域的多样性， 尤其是PRD3/HDA1家 族成员， 这意味着它们的功能冗余的同时， 还存在功能 的分化， 也就是HDACs功能差异在什么地方。（2） 同 时， 它们调

31、控的下游靶基因及接受调控的上游是什么 还需要进一步探讨。（3） 乙酰化只是组蛋白修饰的一 种， 它与泛素化、 甲基化、 磷酸化等其他组蛋白修饰之 间是一个什么样的关系现在依然未知。（4） 除了组蛋白 修饰之外， 在拟南芥发现了57种乙酰化修饰的非组 蛋白， 它们究竟行使了什么样的功能， 有着什么样的 生物学意义， 也是以后研究的一个热点。 参考文献 1Anna P, Manel E. Epigenetic modifications and human diseaseJ. Nature biotechnology,2010,28:1057-1068. 2Taunton J, Hassig C

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