非甾体抗炎药.ppt

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1、非甾体抗炎药 NSAIDs non steroidalanti inflammatorydrugs 第一节概述 定义 结构及作用机制均不同于肾上腺皮质激素类的具有抗炎 解热和镇痛作用药物 炎症介质 1 细胞释放的炎症介质 1 血管活性胺 vascularamines 组胺 5 羟色胺 2 花生四烯酸代谢产物前列腺素 prostaglandin PGs 白三烯 leukotrienes LTs 细胞膜磷脂 花生四烯酸 AA 白三烯类 LTs LTB4 LTC4 LTD4 PGG2 PGE2 血栓素A2TXA2 前列环素PGI2 脂氧酶 环氧酶 前列腺素合成酶 血小板中 血管内皮 炎症发热疼痛保护

2、胃粘膜 收缩支气管 前列腺素类 PGs 磷脂酶A2 PGF2 PGD2 致痉原 PAF血小板活化因子 3 白细胞产物 活性氧代谢产物 自由基 羟自由基 中性粒细胞溶酶体成分中性粒细胞蛋白酶等 4 细胞因子TNF IL 1 IL 6 5 血小板活化因子 plateletactivatingfactor PAF 6 神经肽 neuropeptides P substanceP 物质等 7 一氧化氮 NO NOS 结构型 诱导型 2 体液产生的炎症介质 1 补体系统 C3a C5a 过敏毒素 2 激肽系统缓激肽 bradykinin 3 凝血系统和纤维蛋白溶解系统凝血酶 促进白细胞黏附 成纤维细胞增

3、殖纤维蛋白多肽 血管通透性 白细胞趋化 主要炎症介质的作用 功能主要炎症介质种类 血管扩张组胺 缓激肽 PGI2PGE2PGD2PGF2 NO血管通透组胺 缓激肽 C3a C5a LTC4LTD4LTE4性增加PAF 活性氧代谢产物 P物质趋化作用LTB4 C5a 细菌产物 IL 8 TNF中性粒细胞阳离子蛋白发热IL 1 IL 6 TNF PG疼痛PGE2 缓激肽组织损伤氧代谢产物 溶酶体酶 NO 药物主要类别 磷脂酶A2抑制剂环氧酶抑制剂白三烯 LT 抑制剂和受体拮抗剂血小板活化因子 PAF 受体拮抗剂及合成酶抑制剂其他 环氧酶 cyclooxygenase COX1 结构型 生理性产物

4、PGE2 PGI2功能 调节外周血管阻力 维持肾血流量 保护胃粘膜 调节血小板聚集等 COX2 诱导型 病理性细胞接触内毒素 脂多糖 致炎因子或细胞因子后产生产物 致炎性PGE2 PGI2功能 致炎 致痛 药物抑酶作用 IC50表示 对COX 1抑制作用越强 消化道 肾等不良反应越大 对COX 2抑制作用越强 抗炎 镇痛效果越明显 对COX 1和COX 2的选择性 COX 1 COX 2比值表示 比值大 不良反应大 第二节环氧酶抑制剂 前列腺素合成酶抑制药Prostaglandinsynthetaseinhibitors PSI 常用药物 对COX 1抑制作用较强 吲哚美辛 阿司匹林 吡罗昔康

5、等对COX 2有选择性抑制作用 布洛芬 双氯芬酸 萘丁美酮 美洛昔康塞来考昔 罗非考昔 伐地考昔 帕瑞考昔 共同作用 1 解热作用 体温调节中枢 产热 散热 PG 中枢 内热原 病原体 毒素 其他 体温相对恒定 发热 解热镇痛药 体温恢复 发热体温降至正常对正常体温无影响用药注意 诊断清楚 特点 2 镇痛作用 组织损伤炎症 致痛物质PG 缓激肽 痛觉感受器 痛觉 释放 解热镇痛药 抑制COX 局部PG 增敏缓激肽作用 不排除有中枢性作用 理由 PG可易化伤害性系统的突触冲动传导电刺激脑及脊髓神经可引起PG的释放实验 在脊髓应用解热镇痛药 可减弱外周应用甲醛溶液引起的疼痛反应强度 与抑制环氧化酶

6、的活性成正相关 中等程度镇痛对创伤性剧痛及内脏绞痛无效对慢性钝痛疗效好无欣快感和成瘾性 特点 3 抗炎和抗风湿作用 抑制炎症时PG的合成 缓解炎症控制风湿性和类风湿性关节炎的症状不能根治其他机制 抑制细胞黏附及其功能等 阿司匹林 aspirin 1 解热镇痛 2 抗炎抗风湿 急性风湿热 类风湿性关节炎 首选 控制症状 鉴别诊断3 抗血栓形成 小剂量 抑制TXA2生成 抑制血小板聚集用于防止血栓形成 心绞痛 心梗 脑血栓 大剂量 抑制PGI2合成 不利 一 药理作用及应用 二 不良反应 1 胃肠道反应 最常见直接刺激胃粘膜高浓度刺激CTZ 恶心 呕吐 胃出血等 长期 抑制PG合成 胃粘膜屏障受损

7、 溃疡溃疡患者禁用饭后服药 嚼碎 同服抗酸剂 肠溶片 延长出血时间大剂量 抑制凝血酶原形成 VitK预防严重肝损伤 低凝血酶原血症 VitK缺乏等禁用手术前一周应停用 2 凝血障碍 3 水杨酸反应 中毒表现 头晕 耳鸣 视力障碍碱化尿液4 过敏反应荨麻疹 血管神经性水肿阿司匹林哮喘哮喘患者禁用5 肝损害 大剂量 Rey s综合征 三 药物相互作用 香豆素类 如 华法林 增强抗凝肾上腺皮质激素 诱发溃疡 一 药理作用及应用解热镇痛作用缓和 持久强度似阿司匹林中枢作用强 外周作用弱治疗量基本无抗炎作用用于一般的解热镇痛不宜使用阿司匹林者 对乙酰氨基酚 paracetamol扑热息痛 二 体内过程及

8、不良反应 代谢 非那西丁 对乙酰胺基酚 对乙酰胺基酚 毒性产物 极少部分 无毒代谢物 大部分 肝损害 过量时 毒性物 高铁血红蛋白血症 最强的PG合成酶抑制剂之一抗炎 解热 镇痛作用强不良反应多仅用于其他药物不能耐受或疗效不佳者对癌性及其他不易控制的发热常有效 一 药理作用与应用 吲哚美辛 indomethacin消炎痛 1 胃肠反应 2 中枢神经系统 发生率最高眩晕 精神失常等3 造血系统 再障 粒细胞减少等4 过敏反应 二 不良反应 一 药理作用及应用 抗炎作用突出治疗风湿性及类风湿性关节炎 骨关节炎 强直性关节炎 急性肌腱炎 滑液囊炎也可用于一般性解热镇痛 布洛芬 ibuprofen 胃

9、肠反应较轻 易耐受少见 过敏 血小板减少 头晕 视力障碍 二 不良反应 美洛昔康 meloxicam 选择性COX 2抑制剂血浆t1 2长 血浆蛋白结合率99 用药剂量小 每日服用一次治疗风湿性及类风湿性关节炎等抑制凝血功能 胃肠道损伤均低剂量过大 或长期服用 消化道损害 选择性环氧酶 2抑制剂 PSI类的不良反应 胃肠道反应所有本类药物都有 程度不同 肾毒性高血压 氮质血症伴少尿而发展为肾衰 低钠血症 高血钾 乳头坏死 肾病综合征 因PG PGA2 PGE2 PGF2 是维持肾功能所必需的 PSI诱导脂氧化酶代谢产物蓄积 LTC4 LTD4 LTE4 强大的支气管收缩及致炎作用等称为 镇痛药

10、不能耐受 analgeticaintolerance 或假性过敏反应 pseudo allergicreaction 与阿司匹林的过敏反应不同临床表现与IgE介导的 性变态反应类似 荨麻疹 昆克水肿 Quincke sedema 鼻炎 支气管哮喘 心血管反应 降压 休克 PSIs引起的药物相互作用 减弱或抑制利尿药及抗高血压药的作用受影响的药物 呋塞米 噻嗪类利尿药 受体阻断剂 哌唑嗪 卡托普利对高血压病及伴有水肿的疾病 心衰 肝硬化 肾病 同时合用两类药物时必须严密观察药物的效应 对NSAID的其他认识 一 对COX的新认识 两种COX在生理及病理上差别不大 活性交错重叠 COX 2在大多数

11、组织器官为诱导表达 但在培养的肺上皮细胞 表皮细胞和胶质细胞为结构表达 结肠炎上皮细胞COX 2表达增加 敲除COX 2基因鼠 肾发育不良 肾功能不良 大剂量选择性COX 2抑制剂引起患者尿少 明显水肿 二 COX 3假说 产生 在慢性炎症中 选择性COX 2抑制剂会延缓愈合COX 2可能有炎症保护作用与传统认识矛盾可能存在COX 3是COX 2的异构体 实验证据 炎症早期 选择性COX 2抑制剂表现出抗炎活性 与COX 2蛋白表达时间一致 6小时后 抗炎作用消失 但仍有COX 2蛋白大量表达 此时给与aa不产生PGE2 而产生抗炎物质PGD2和PGF2 假定为COX 3也有认为是COX 1的

12、异构体 COX 1b 可能的意义 慢性炎症性疾病治疗中 当患者炎症自然转向缓解期时 停用COX 2抑制剂 可延长正常缓解期 有利于疾病转归 三 对NSAID的新认识 1 防治肿瘤 对结肠癌 肝癌 胃癌 肺癌 食管癌 胰腺癌 肾癌 膀胱癌等的发生 发展和转移产生有益影响 机制 引起肿瘤细胞内细胞色素C释放 激活caspase 3和caspase 9 DNA断裂 诱导细胞凋亡等 2 阿斯匹林的其他作用 小剂量阿斯匹林增强免疫防治艾滋病延缓角膜组织老化治疗角膜炎 白内障 葡萄膜炎 巩膜炎 第四节其他类 一 白三烯抑制剂和受体拮抗剂 一 酶抑制剂 5 LOX选择性抑制剂齐留通 zileuton AA861 铁配体 ZD2138 非氧化还原型 MK 886 5 LOX活化蛋白抑制剂 谷胱甘肽转移酶抑制剂 谷胱甘肽转移酶是LT代谢过程中生成LTC4的酶LTC4减少 LTD4 LTE4也减少U60527可选择性抑制有望用于防治哮喘等速发型过敏反应 5 LOX COX抑制剂 替泊沙林 tepoxalin 意义 COX抑制剂产生的胃肠道副作用可能与5 LOX代谢途径增加 LTs生成增加有关同时抑制两种酶可使副作用大大减轻 受体拮抗剂 CysLT1受体 存在部位 正常人肺平滑肌细胞 组织巨噬细胞功能 介导LTD4 LTE4的反应